微针辅助经皮给药系统的研究进展
Development of Micro-needle Assisted Transdermal Drug Delivery System
沈 晨，夏 旭，高文彦，曾珊珊，叶金翠*
(浙江省医学科学院，浙江杭州 310000)
摘要：
微针辅助药物经皮给药系统(micro-needle assisted transdermal drug delivery system，MN-assisted TDDS)是指利用微
针对皮肤进行预处理，微针穿透角质层形成微孔通道，然后给予经皮给药制剂使药物通过微孔通道渗透进入皮肤的给药方式。与单独使用透皮制剂相比，微针辅助经皮给药可以明显提高药物经皮吸收的速率，并且能促进蛋白质、多肽等大
分子物质以及水溶性药物的透皮吸收，因此在经皮给药系统研究领域有良好应用前景。本文从药物经皮促进机制、研究
现状以及存在的瓶颈等方面对微针辅助经皮给药系统进行了综述，并展望了微针辅助经皮给药的发展前景。
关键词：
微针；经皮给药系统；透皮吸收；微孔通道；综述
经皮给药系统是制剂研究的热点之一，经皮给
药方式避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠道灭活作用，增强了疗效；维持稳定的血药浓度以避免峰谷现象；延长作用时间，减少用药次数，提高了患者用药顺应性；患者可以自主用药，在产生不良反应时可及时终止给药，增加了用药的安全性[1]。一般可经皮给药的药物需同时满足以下条件：有效剂量小、药理作用强；相对分子质量在500 以下；氢键供给体少于5 个，氢键接受体少于10 个且油水分配系数适中，否则难透过皮肤[2]。这些条件限制了经皮给药系统的应用范围，将多数药物拒之门外，特别是大分子药物如多肽类、蛋白质类。
角质层是药物经皮渗透的最大屏障。过去30
年间，基于不同的促渗透机制发展了物理和化学等不同的促透方法。物理促透方法包括电穿孔、超声波、离子导入和微针等[ 3]，其中微针经皮给药系统最具发展前景，近年文献报道也呈现显著增加趋势[4]。目前研究较深入的微针经皮给药系统主要有4 种类型[5]，如图1 所示。其中微针辅助经皮给药系统(micro-needle assisted transdermal drug delivery system，MN-assisted TDDS)，又称之为“poke and patch drug delivery system”，系指采用微针对皮肤进行预处理，微针穿透角质层形成微孔通道，然后使用经皮给药制剂，借助微针形成的微孔道促进药物经皮吸收的给药方式。其具有如下优势：微针的制备工艺简单，透皮吸收速率稳定[6]；患者自主给药，发生不适时患者可以自行停止用药。因此，MNassisted TDDS 更易开发成为新的产品，具有较好的发展前景。
1 微针促进药物透皮吸收的机制
皮肤是人体面积最大的保护器官，由表皮、真
皮、皮下组织以及皮肤附属器( 包括汗腺、皮脂腺、指甲、趾甲) 组成[7]。表皮没有血管与神经分布，表皮的上层即角质层，主要由角蛋白和神经酰胺组成。角质层的存在能保护皮下组织免受外界的化学性、物理性刺激，同时也避免了皮下组织的水分流失，也因此角质层是药物经皮转运的主要屏障。
2 微针辅助经皮给药系统的研究现状
自20 世纪90 年代第一篇以钙黄绿素为模型药
物的微针经皮给药系统研究发表以来[12]，微针经皮给药系统已取得长足发展。有统计显示，过去5年关于经皮给药技术的文献资料中有近30％的研究与微针技术有关[13]。而微针技术作为一种新型药物促透技术最早以MN-assisted TDDS 方式出现[12]。随着微制造领域的发展，微针的制备材料及制备工艺都有了突破性的进展。同时，MN-assisted TDDS的研究也越来越深入。
2.1 微针的制备
微针的制备材料最初采用硅材料[ 14]，如今已
拓展至金属( 不锈钢)、聚合物( 葡聚糖、微晶纤维素、交联聚维酮)、陶瓷等[15—17]。制备工艺也日新月异，包括化学蚀刻(chemical etching) 技术[18]、表面/ 体积微加工技术(surface/bulk micromachining)、激光镭射技术[19]、模具注塑技术等。微针的设计( 不同尺寸以及形状) 以及微针的类型( 固体微针、中空微针、可溶性微针) 也变得多样化。
2.1.1 化学蚀刻技术制备硅材料微针
化学蚀刻技术制备硅材料微针需要进行光刻和
蚀刻2 个步骤。①光刻：将表面光滑的硅片置700 ～1 150 ℃且具有一定湿度的氧气中进行氧化，直至其表面形成一层厚度均匀的氧化硅薄膜，薄膜的厚度与需要制备的微针的长度一致，然后在氧化层表面均匀涂布一层光敏材料，利用紫外光透过光栅照射，硅片表面的光敏材料与紫外光接触的部分会被降解掉，未受到紫外光照射的部分依然附着在氧化硅表面。用溶剂洗去降解产物，暴露出氧化层后残留的光敏材料呈点状，即完成光刻过程。②蚀刻：利用化学反应或者物理撞击将暴露出来的氧化硅移除，剩余部分就形成了针状的结构，最后将针状结构尖端的光敏材料经紫外线照射降解再经溶剂洗去就完成了硅材料微针的制备。用化学蚀刻技术制备硅材料微针时，微针的长度通过氧化程度即氧化层的厚度来进行调节，微针的密度可以根据光栅来调节，该制备工艺复杂，所形成的微针形态为柱状，对皮肤的穿刺效果较差。
2.1.2 表面/ 体积微加工技术
表面/ 体积微加工技术是基于微机电系统
(micro-electromechanical systems，MEMS) 发展而来的一种精细加工技术，其思路是通过大机器制造出小机器再利用小机器制造微机器。利用这种方法制备微针，其加工精度为微米或亚微米级别，例如：杭州机床厂产的三轴数控超精密坐标磨床UGK7120X5，轴定位精密度为0.2 μm，进给量为0.1 μm，能够满足微针制备所需要的精度要求并且由计算机程序进行控制，能保证微针制备的重复性[20]。用表面/ 体积微加工技术制备微针优点是：微针制备材料范围广，比如多晶硅、不锈钢、贵金属、陶瓷、玻璃等，微针的形态以及微针长度可以通过计算机程序预设；但缺点也非常明显，制备步骤繁琐，耗时长，成本高，普通实验室难以实现。
