肿瘤治疗领域，抗体偶联药物市场怎么看？| 华兴医疗观点

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市场概况

何为 抗体偶联药物

抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate, ADC）由抗体和细胞毒素通过连接物偶联组成。理想的抗体偶联药物将是一个高度特异性的有合适靶点的抗体、理想的连接物和高效的细胞毒性药物的结合体。

ADC兴起的背景

自1986 年第一个治疗性抗体进入临床以来，治疗性抗体得到了迅速的发展。2017年上半年全球抗体药物市场规模已达到490亿美元，预计全年将首次突破千亿美元大关。生物制品在总体药物市场份额从2008年的17%增长至2016年的25%，在2017年上半年全球销售额TOP 100的药物中市场占比达到了54.3％。

随着抗体产业热度的不断攀升，各种新技术也孕育而生，驱动着抗体产业不断向前发展。抗体偶联药物（ADC）就是在这样的大环境下被推到了聚光灯下。

已上市的四款药物

目前已经有四款 抗体偶联药物 在美国上市。

1. 第一个上市的药物是Pfizer（辉瑞）的Mylotarg。当时凭借其26%的应答率在2000年5月被FDA加速批准上市， 用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病（AML）患者。

2. 作为ADC行业的领头羊企业，Seattle Genetics的Adcetris于2011年第二个获批上市，用来治疗霍金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。

3. 罗氏的Kadcyla是第三个上市的ADC，它是基于其王牌药物Trastuzumab与emtansine通过赖氨酸偶联设计而成用来治疗HER2阳性的接受过化疗和赫赛汀疗法的乳腺癌患者。

4. 2017年8月，Pfizer的第二个ADC药物Besponsa获批用来治疗成人复发性及难治性前体B细胞淋巴细胞白血病。

上市之后的ADC药物并非一片坦途。

最早上市的 辉瑞的Mylotarg 在2004启动的上市后验证性III期研究（SWOG106）中发现，治疗组有严重的致命性肝损伤，且未表现出明显的生存获益。2010年6月辉瑞主动将Mylotarg撤市。

之后辉瑞开展了多个关于Mylotarg 的临床试验，包括ALFA-0701证明了其联合化疗对新确诊CD33+成人AML的疗效和安全性。同时另外2项Mylotarg单独用药的临床研究中也证明了其安全性和疗效。2017年9月1日，依照专家咨询委员会6:1的投票结果，FDA再度批准Mylotarg上市，用于治疗新确诊的CD33+成人急性髓性白血病（AML），以及对初始治疗无应答的2岁以上儿童的难治性CD33+AML。

ADC研发管线火热

即便如此，ADC的研发管线却是十分火热。 各大药厂均有布局ADC（表一）。 其中翘楚包括Seattle Genetics， ImmunoGen， Immunomedics以及Roche旗下的Genentech。四家公司同时也将其先进技术授权其他厂商进行合作开发。

表一 美国ADC研究管线

ADC药物的市场表现

研发火热的另一面是ADC药物的市场表现略显平淡。

Adcetris上市当年（2011年）及次年销售额分别达到4300万美元和1.38亿美元，而Kadcyla上市当年销售额即达到2.48亿美元，且前三年以81.3%的CAGR增长。

由于它们疗效上的不如人意，在经过最初几年的快速增长后，近几年都出现增长率回落的现象。2017年Adcetris与Kadcyla的销售额分别为3.1亿美元和9.7亿美元，较前一年分别只有16%和10%的增长 （下图)。

未来随着这两款药物适应症的扩大和市场的推广，或许能迎来新的增长机会。根据全球知名市场调研公司Research & Markets发布的一份新报告， 未来10年，预计将有7-10个ADC新药上市，2024年ADC市场规模将达到100亿美元。

国内药厂的布局

在国内，虽然还没有ADC药物上市，但是已经有多家药厂在这个领域有所布局，其中大多数还是处在临床前的阶段（表二）。

表二 中国ADC药物研发情况

我国的ADC管线数量较多，但我们也要看到其中的公司同质性很高，大量厂商只是针对HER2靶点做Kadcyla的仿制药，并没有创新性，已成红海市场，对新进厂商已无吸引力。

研制开发有自主专利的修饰抗体和毒素或者和国外先进技术合作开发将成为所有国内ADC厂商当前的重中之重。 例如：

• 安博生物基于自主研发的非天然氨基酸定点嵌入核心技术平台，形成了多个ADC在研产品，该项技术也被海正药业引入。

• 荣昌制药拥有CHO细胞高效表达系统平台和抗体-药物偶联（ADC）药物共性技术平台，成功开发了我国首个进入临床研究的ADC新药，“RC48”，并得到了国家“重大新药创新”科技重大专项支持。

• 百奥泰基于其ADC专利技术平台Betansine开发的BAT8001也被列为国家重大专项品种。

• 启德医药利用自主创新的酶催化偶联技术（LDC）平台、自动化在线监控偶联系统以及连接子（Linker）优选平台，开辟了一条不依赖化学偶联的新一代ADC药物开发、生产体系。

ADC技术早在2012年的时候就因为其良好的靶向性和对癌细胞的杀伤性受到投资者的关注。2012年，Mersana提交ADC专利申请后即完成了A轮融资，NEA、辉瑞、富达基金等投资了2700万美元。

然而在过去几年，由于其技术上的难点一直难以攻克导致其安全性一直受人诟病，加上肿瘤免疫的兴起，国际上对ADC的投资热情略有下降，投资案例屈指可数。

华兴资本医疗团队在这里列出了几条比较有代表性的交易：