【独家】盘点2015年那些研发失败的糖尿病药物

2015年有21个糖尿病及其并发症治疗药物宣告中止研发，其中包括：

1.   10种治疗T2DM药物（其中5个在I期临床被中止，5个在II期临床被中止）；

2.    3种胰岛素类药物（其中2个在I期临床被中止，1个在III期临床被中止）；

3.    8种糖尿病相关并发症药物，包括糖尿病肾病，神经病，胃轻瘫，足溃疡等。

表1. 2015年中止研发的糖尿病及其并发症治疗药物

中止项目1-3—NN9928，NN9927和NN9926

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂对葡萄糖代谢具有几个有利作用，包括增加葡萄糖依赖性胰岛素释放，降低胰高血糖素分泌，延缓胃排空，增加饱腹感。还显示出降低低血糖风险，减轻体重，降低血压和胆固醇水平。这一类药物在治疗和商业上都很成功。因此，毫不奇怪，每年都会尝试开发新的和改进型的药物。

GLP-1受体激动剂直到现在都使用皮下注射（范围从一天多次到每周一次）。主要的进展是开发口服有效的GLP-1受体激动剂。Novo Nordisk在德国和英国的III期试验中有三种口服GLP-1受体激动剂制剂：NN9928，NN9927和NN9926。这三种化合物都被设计为更耐DPP-4酶降解，因此具有较长的作用持续时间。该公司报告说，NN9928在健康参与者中未证明有足够的药物暴露而被停止；NN9927和NN9926项目中止的原因是决定转移时间和精力去开发一种更有效的化合物，称为Semaglutide，现已进入IIIa期临床测试。

中止项目4—TTP 054

TransTech Pharma正在开展一项每日一次的口服GLP1受体激动剂（TTP 054），目前正在进行II期临床试验。在随机、双盲、平行组、安慰剂对照、多剂量研究中，研究了二甲双胍控制不当的187个T2DM受试者。400mg /天的剂量与≈3小时的中值Tmax和≈6h的药物末期半衰期相关。这种概念验证证明，使用化合物治疗12周后，血红蛋白A1c（HbA1c）降低1％。空腹血糖（p<0.05），餐后2小时和4小时血糖（p<0.001），平均日均葡萄糖（p <0.05）和血浆果糖胺水平（p<0.001）也显著降低。此外，TTP 054安全性和耐受性良好。但是，该公司决定专注于第二代化合物（TTP273）的开发，并停止开发TTP 054。TTP273是有前途的具有生物利用度的口服药物，属于GLP-1受体的非肽激动剂。TTP273显著减少餐后和空腹血糖，耐受性较高，胃肠道副作用发生率低，无抗体形成。该化合物已经进入LOGRA（alolosteric Oral Glp1受体激动剂）II期临床研究。

中止项目5和6—Oxyntomodulin peptide和Oxyntomodulin

GLP-1受体激动剂的进一步改善涉及与胰高血糖素受体（GR）的共同激动作用。几项研究表明，胰高血糖素受体的激活降低了食物摄取，刺激脂肪分解，并促进体重减轻。然而，由于糖异生增加和糖原增多，胰高血糖素也升高血糖。GLP-1受体/胰高血糖素受体共激动剂（GLP-1R/GR）的开发原理是基于由GLP-1减少GR糖尿病作用的假说。Oxyntomodulin是天然存在的GLP-1R和GR双重激动剂，并被证明具有减少食欲的作用。包括礼来和默克（荷兰）的几家制药公司一直在致力于开发合成类似物—GLP-1R /GR共激动剂的静脉给药制剂。小鼠的临床前研究表明，与相应的GLP1受体激动剂相比，双重激动剂与较高的体重减轻（25％）相关（12％，p<0.05）。该化合物还增加了脂联素（28 vs. 20μg/ mL, p<0.05）和瘦素减少（14 vs. 19ng/mL, p<0.05）和胰岛素水平（4 vs. 8ng/mL, p<0.05）。礼来公司报告说，该公司由于内部意见不一致而停止了这种复合药物。该药物也不再列在默克公司的研发管线中，似乎停止了。通常，投资组合优先级别在中止药物项目的决定中起关键作用。因此，没有任何特别的安全或有效性的原因，重要性较低的项目将永久性或暂时中止。

中止项目7—BI-187004 CL

BI-187004 CL是一种口服的11β-羟类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）抑制剂，是Boehringer Ingelheim和Vitae公司联合开发的项目。11β-HSD1是一种NADPH依赖性的酶，可以在脑、肝、脂肪组织、巨噬细胞和血管中将非活性糖皮质激素转化为活性形式。糖皮质激素可刺激肝葡萄糖产生，抑制脂肪组织和肌肉中胰岛素介导的葡萄糖摄取，并刺激脂肪分解和脂肪酸动员。因此，推断11β-HSD1有助于针对代谢综合征、T2DM、血脂异常和心血管并发症的开发。临床前研究表明，脂肪组织和肝脏中11β-HSD1的抑制导致糖皮质激素活化的抑制，并导致血糖控制的总体改善（用11β-HSD1抑制剂治疗的小鼠空腹血糖水平降低15％，p<0.001）。其他11β-HSD1抑制剂已经在T2DM患者中进行了研究；然而没有一种化合物已被FDA批准。在两项试验中研究了BI-187004 CL，该研究调查了健康受试者和德国T2DM患者使用BI-187004 CL单次（NCT01587417）和多次（NCT01874483）上升剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验表明，BI-187004 CL不能满足主要有效性终点标准—---降低空腹血糖。因此，该项目已经被中止。

中止项目8—PF-04937319

葡萄糖激酶激活剂的作用机制包括胰腺β细胞胰岛素分泌的刺激和肝细胞中葡萄糖摄取的加速。辉瑞在健康和T2DM受试者中对PF-04937319（口服片剂和胶囊）进行了II期临床研究。 II期随机、双盲、安慰剂对照、平行试验考察了化合物在3-100mg剂量范围内对于二甲双胍控制不当的T2DM受试者的安全性和有效性。格列美脲或西他列汀被列入双重设计。研究表明，与西他列汀相比（-0.43％），100 mg剂量组的HbA1c减少率为-0.47％，低于格列美脲（-0.83％）。 100mg剂量组受试者中有5.1％报告了低血糖，而安慰剂组为2.5％，西他列汀为1.8％，格列美脲为34.4％。因此，证明添加到二甲双胍中的100mg剂量的PF-04937319是有效的和耐受性良好的。不过，辉瑞宣布公司决定停止该项目; 原因没有披露。

中止项目9—DS-7309

Daiichi Sankyo还开发了另一种口服给药（粉末溶液）葡萄糖激酶—DS-7309。一项临床I期随机、对照、安慰剂对照的临床试验研究了48例T2DM（NCT01956305）患者多次上调剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。临床I期项目被从研发管线中删除，似乎由于不明原因而被中止。

中止项目10—PF-05175157

辉瑞停止的另一种化合物是PF-05175157—口服活化乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂。ACC是催化乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A的生物依赖性酶。后者是脂肪酸合成的底物，也抑制脂肪酸β氧化。因此，预期的ACC抑制将导致脂肪酸合成减少和脂肪酸氧化增加。这些作用可能会降低与代谢综合征和糖尿病相关的心血管危险因素。PF-05175157由于安全考虑而在临床II期处于停止状态。在人类中使用ACC抑制剂的潜在障碍包括关注缺血事件后心肌损伤风险增加。其他公司已经开发出具有化合物特异性差异的各种ACC抑制剂。这些化合物目前处于临床前开发阶段。

中止项目11—Basal Insulin Peglispro（BIP）

2015年中止的最大抗糖尿病药物项目是基础胰岛素Peglispro（BIP）。BIP正在由Ely Lilly开发和研究，作为T1DM和T2DM的每日一次治疗。 BIP具有平坦的葡萄糖动力学和药代动力学特征（稳态—7-10天，峰-谷波动—<2，作用持续时间—24小时，t1/ 2—44.7-75.5小时，FBG-60—100mg/dL，患者内变异性—AUC<14，空腹血糖<26％）。最常报道的不良事件是轻度低血糖。与其他可用的胰岛素类似物相比，BIP的优势在于与外周组织相比，其肝脏优先作用，导致肝脏胰岛素效应增加。通过这一行动，BIP将更加模仿内源性产生的胰岛素。在Clinicaltrials.gov上登记了五个试验：NCT01995526，NCT02197520，NCT02152384，NCT02132637和NCT02106364。在随机、双盲系列III期试验（称为IMAGINE）中，将BIP与甘精胰岛素进行比较。超过6000人治疗了18个月。试验的主要结果是两组之间HbA1c的下降。IMAGINE 2试验报道，在52周的治疗中，BIP组的HbA1c显著降低（-1.6％ vs. -1.3％，p<0.001），达到目标HbA1c的受试者数量更多（57.6％ vs. 42.8％ p <0.001）。BIP显示出甘精胰岛素明显更少的体重增加（2.06 vs. 2.57kg，p<0.05）。此外，BIP组的夜间低血糖发生次数较少（0.3例vs 0.4例/患者/ 30天，p<0.005）。然而，总的低血糖没有改善（1.16 vs. 1.21事件/患者/ 30天），甘油三酯（1.9 vs. 1.7 mmol/L，p<0.001）和氨基转移酶水平（ALT：34 vs. 27 IU / L，p< 0.001; AST：27 vs. 24 IU/L，p<0.001），与甘精胰岛素组相比，BIP组注射部位反应更多（3.5％ vs. 0.6％; p<0.001）。虽然没有报告BIP诱发肝损伤的病例，但是在受试者入组开始之前，最终决定中止了该项目。2015年12月4日，公司在新闻稿中宣布，该公司不希望花费大量时间和投资该项目，而是专注于开发其他项目。

中止项目12和13—BIOD-238和BIOD-250

BIOD-238和BIOD-250是由Biodel开发和研究的超速效胰岛素类似物。两种制剂被设计为显示出吸收优化和注射部位的耐受性。在澳大利亚进行了I期试验（NCT01811849），比较了BIDM-238和BIOD-250与T1DM受试者中的Humalog的药代动力学性质和注射部位耐受性。该公司报告说，这两种化合物均表现出超速效胰岛素类似物的所需药物动力学性质。与Humalog（62.5分钟）相比，BIOD-238（35.5分钟）和BIOD-250（40.9分钟）的胰岛素达峰时间明显更短（p=0.013）。与Humalog相比（598和 1486 mU min/L），对于30和45分钟曲线下区域，BIAL-238（分别为1278和2421 mU /分钟，p <0.001）和BIOD-250（分别为1186和2160 mU /分钟，p <0.001）更大。BIOD-250还符合100 mm视觉模拟量表测量的注射部位耐受性目标（24.2 mm，p=0.029）。但Biodel表示，药物的稳定性与公司的产品目标属性不一致。因此，这两个项目都中止了。

糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一。它是慢性肾脏疾病和终末期肾病的主要原因。目前的治疗方案（强化血糖和血压控制，血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素II受体阻断剂）减慢疾病进展；然而死亡率仍然很高。生物制药公司继续寻找新的分子，希望能够提供更好的结果。虽然有些达到了FDA批准，但大多数在此过程中被中止。2015年，以下项目中止：PF-06409577，TAK-648，AZD 9977，PF-04634817和BMS 813160

中止项目14—PF-06409577

辉瑞正在比利时开发一种新的分子实体—PF-06409577（腺苷单磷酸激活蛋白激酶的直接激活剂）。该化合物在人类试验（NCT02286882）中进行了研究，目的是治疗糖尿病肾病。 初步临床研究目的是评估化合物单次口服剂量在I期在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学。由于商业原因，试验中止，并于2015年春季停止了该项目。通常，生物制药公司决定将资金转移到其他项目，这些项目被认为可以带来更好的投资回报。

中止项目15—TAK-648

武田项目TAK-648是一种4型环状核苷酸磷酸二酯酶抑制剂。该化合物预计会增加环状核苷酸的血管生成，这将扩大肾小球小动脉并减少糖尿病肾病的肾小球高血压。在日本和非日本的健康和T2DM受试者（NCT02684396，NCT02480439和NCT02430870）中对药物进行了三次临床试验。根据“战略投资组合决定”，武田在2015年最后一个季度停止了该项目。

中止项目16—AZD 9977

阿斯利康在英国正在开发非甾体类盐皮质激素受体调节剂AZD 9977。由于安全性和有效性原因，该项目于2015年底停止，没有披露细节。

中止项目17—PF-04634817

II期辉瑞化合物PF-04634817是CC趋化因子受体（CCR）2拮抗剂/ CCR5拮抗剂。抑制CCR2和CCR5 的PF-04634817预计可以减少肾脏巨噬细胞浸润并延缓糖尿病肾病的进展。在T2DM和肾病的受试者中，多国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组试验中对化合物（150和200mg）进行了研究。研究表明，两种剂量的药物，循环单核细胞（≈30％）和血清单核细胞趋化蛋白-1水平（≈10倍）均有持续降低。2015年7月28日，辉瑞宣布该项目已经停止。

中止项目18—BMS-813160

Bristol-Myers Squibb在BMS-813160项目下正在研究相同的机制—CCR2/5的抑制作用。临床试验注册了一项试验（NCT01752985）研究药物是否会降低T2DM和糖尿病肾病患者的蛋白尿。但不再列入该公司的研发管线，似乎已中止。

约有50％的糖尿病患者会在其一生中的某个时候发展出神经疾病。常见的后果是频繁的糖尿病足，往往导致截肢，无法治愈。治疗集中在三个方面：减少疼痛，治疗并发症，延缓疾病进展。

中止项目19—AZD5213

阿斯利康正在开发AZD5213—一种针对第一个目标-缓解疼痛的组胺H3受体拮抗剂。有一项试验（NCT01928381）旨在研究该化合物与普瑞巴林（γ-氨基丁酸衍生物）组合应用对于耐药糖尿病神经病变患者的安全性，耐受性和初步有效性。该试验是多中心和随机的，由两部分组成。在第一部分，受试者接受了培训计划；第2部分涉及三个双盲交叉期——安慰剂，普瑞巴林或普瑞巴林+ AZD5213。研究完成，但是结果没有发布。该项目已从研发管线中删除，似乎已中止。

正常伤口愈合涉及用于基质修复的真皮成纤维细胞的增殖，迁移和分化，用于血管生成的内皮细胞和用于上皮形成的角质形成细胞。在糖尿病患者中，这一过程延迟和感染控制不足。因此，在感觉神经病变存在下由于创伤而发展的足部溃疡通常以小或大的截肢术结束。目前，Regranex（人血小板衍生生长因子）是美国唯一批准用于治疗糖尿病足溃疡的药物。

中止项目20—Aclerastide

Aclerastide是由Derma Sciences开发的血管紧张素受体激动剂。该化合物旨在加速愈合过程，并且与各种动物模型中的安慰剂和Regranex相比，显示出伤口尺寸显著减小。两个I期临床研究表明Aclerastide耐受性良好，无不良反应报道。此外，该化合物被证明仅具有局部作用，因为在任何时间点的血浆中未检测到药物水平。II期试验显示，24周后Aclerastide组达到73％的溃疡治疗，而安慰剂组为46％（p=0.05）。在III期临床试验时，该公司根据数据监控委员会进行的无效性决定宣布停止该项目。

糖尿病患者中报道了胃肠功能减退，即胃排空延迟，T1DM和T2DM患者中分别高达50％和30％。病情的并发症包括通过IV输注的长期管饲或喂养。

中止项目21—TC 6499

Targacept已于2015年8月与Catalyst Biosciences公司合并，目前正在研发用于治疗糖尿病胃轻瘫的TC 6499—一种α3β4烟碱受体激动剂。这些受体的活化预计会增加胆碱能调节，并提高运动能力。在Clinicaltrials.gov（NCT02187094）上登记了一项试验，该研究调查了减轻糖尿病胃轻瘫患者胃排空时间药物的安全性和有效性。2015年4月16日，Targacept宣布TC 6499没有达到改变胃排空半衰期——研究的主要终点。因此该化合物的开发停止。

随着新药开发成本的飞速增长，开发已有机制类的新药或许更应谨慎。目前市场上已有5种GLP-1受体激动剂，4种DPP-4抑制剂，3种钠/葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和4种不同类型的甘精胰岛素。尽管如此，在制药行业的研发管线中还有许多开发这些治疗类别的新药项目。看来经过的良好测试，现有机制的新药具有可靠的安全性，但缺乏有效性似乎是中止的主要原因。一个实例是GLP-1受体激动剂—NN9928，由于药物暴露不足而被终止。由于有效性不足而在2015年中止的其他项目包括BI-187004，BIOD-238和BIOD-250。

大量的时间，精力和投入用于新药在各个临床阶段的安全评估。部分药物通常在早期阶段出现安全性问题，AZD 9977（I期），PF-05175157（II期）和AZD5213（II期）就是这种情况。然而有时它需要相当长的时间和更多的测试才开始出现问题。BIP在III期临床阶段时开始出现安全信号（肝酶升高），在IMAGINE系列试验中已经研究了超过6000 T1DM和T2DM的受试者。这个例子提出了为什么有时候需要很长时间才能确定安全标记，以及是否可以防止由于安全问题而导致的后期项目终止。BIP具有肝特异性作用模式，预期在外周胰岛素水平低的情况下有效。胰岛素的减少引发FFA从脂肪组织释放，这可能导致BIP的肝脏脂肪数据不合格。BIP与肝毒性相关的另一个可能的解释是用于分子开发的聚乙二醇化技术。已经显示，聚乙二醇化剂具有不可预测的清除时间，可以将大分子量化合物引入肝脏，并导致肝包涵体的发育。

2008年，FDA确定在糖尿病药物开发过程中应彻底解决心血管安全问题。给申请者的新建议包括建立独立的心血管终点委员会，招募大量在II期和III期研究中发生心血管事件风险较高的受试者，设计允许完成荟萃分析的研究，将对照试验从≈5个月延长至最少2年以提供长期心血管风险的数据。也许，更严格的安全评估要求导致自2008年以来更多的研究中止。例如，2006年仅报告了4个中止的糖尿病药物。而仅在2015年停止的糖尿病及其相关的药物就达21个。

确定一个在尽可能早的开发阶段同时即将发生高风险的药物项目对资本效率至关重要。毫不奇怪，每个患者临床试验的平均成本估计为0期（16,000美元）最低，III期最高（接近42,000美元）。因此，例如，有5000名参与者的III期试验的财务影响可估计高达2.1亿美元。由于临床试验的投资只是药物开发全面的一部分，实际影响通常要高得多。对失败项目的金融投资往往考虑到平均药物开发成本，已超过25亿美元。

战略重新评估/业务重点是多年来药物项目中止的主要原因之一。虽然安全性和有效性的原因一般相当简单，但由于业务或策略而导致的项目终止可能有复杂的原因。2015年，TAK-648，PF-06409577和TC 6499没有披露具体的战略原因。

所有这些药物都是针对血糖控制和/或预防并发症。因此，糖尿病治疗的重大需求——一种会改变疾病进展性的药物——尚未得到满足。进一步抗糖尿病药物开发的其他可能机会可能包括一个简单易用的方案，可大大降低HbA1c，而不会影响安全性，保持/改善β-细胞功能，并产生临床显著的心血管风险降低和体重减轻。

总而言之，没有经过良好测试的创新药物由于安全问题而具有很高的终止率。有效性不足通常是中止现有机制新药的原因。战略原因越来越频繁，更为不透明。最后但并非最不重要的是，确定影响疾病进展的已知目标仍然是糖尿病治疗中主要的和未满足的需求。