由于每一个项目的开发过程及重点都不尽相同，在这里只是想简单探讨一下合成工艺中杂质研究的一些思路：
如图所示，原料
SM经过四步反应、三个中间体得到
API
。
API
中
至少会涉及
IMP
A
、
IMP
B
、
IMP
C
等杂质，其中
IMP
A
、
IMP
B
是已知杂质，而
IMP
C
是未知杂质。从大类分，
IMP
C
的产生有两种途径，一类是在最后一步反应条件下生成的，另一类是前步骤的残留物质
，再有就是残留的中间体或者起始物料的杂质经过多步反应生成
。
1、
由产物
API
生成
实际上这是一个反应的
连续反应，
对于
IMP
C
来说
API
就是
是中间体，
IMP
C
的含量往往与时间有关系。这种杂质
的验证还是比较容易的
，
可以
取少量纯度很高的
API
在合适的反应条件下进行破坏，如果
IMP
C
的含量升高，这就表明
IMP
C
确实是起源于
API
的进一步反应或者降解
。
例如：
N
烷基化反应
烷基
胺
或者芳香胺
与溴乙烷反应生产
N-
乙基胺
衍生物
，但是
N-
乙基胺胺
衍生物
能够与溴乙烷继续反应得到
N,N
’
-
二乙基胺
衍生物
，后者几乎是无法完全避免的，或多或少都会产生。为了尽量降低后者的含量，我们可以将溴乙烷滴加到
烷基
胺
或者芳香胺
中，使得反应过程
烷基
胺
或者芳香胺
始终处于远远过量的状态，多烷基化的产物自然就能降低。
2、
由中间体
C
生成
对于这个生成
IMPC
的反应，
是一个
与生成
API
平行
的
反应，最后一个中间体
C
既是
API
的原料，也是
IMP
C
的原料，
API
与
IMP
C
的生成就是一个竞争关系。改变
API
与
IMP
C
生成
比例最好
的
方式就是
通过
改变反应速率常数差值，可以通过调整反应的温度、压力、
pH
值、溶剂类型等参数来实现。
例如：酮的肟化反应
假定上述反应中，
酮的肟化反应以生成反式产物为主，但是顺式产物或多或少都是存在的。由于肟化反应涉及极性中间体，故反应对溶剂极性、
pH
值、温度十分敏感。我们应该选择大极性的溶剂，体系
pH
值应当维持在
适当的范围
，温度也应该
选择合理的参数
。
3、
由残留的
SM
、
A
或
B
生成
任何一个化学反应中
，产物中通常都会
有原料的残留
，这些物质可能
会
在下一步参与反应生成杂质，离的越近的中间体越有可能残留。中间体
C
残留
B
的可能性最大，越往前的中间体残留的可能性越小，此处就以残留的
B
为例进行说明。
这种杂质的来源很好判断，只要我们认为加大最后一步反应中
B
的含量，考察一下
IMP
C
的变化即可得出结论。如果
IMP
C
含量与
中间体
B
的含量之间有正相关性，
很大程度上
说明
IMP
C
是由
B
生成的；如果
B
的含量与
IMP
C
的含量之间没有什么相关性，那么
IMP
C
多半与
B
没有关系。
例如：
N
烷基化反应中先后与溴乙烷、
2-
溴丙烷反应
烷基
胺
或者芳香
胺与溴乙烷反应生成
N-
乙基胺
化合物
，继续与
2-
溴丙烷反应得到
N,N
’
-
乙基
,
异丙基胺
化合物
，如果
N-
乙基胺
化合物
中残留有没有完全反应的
烷基
胺
或者芳香
胺，
烷基
胺
或者芳香
胺将在第二步反应中与
2-
溴丙烷反应生成
N-
异丙基胺
化合物
，甚至是
N,N
’
-
二异丙基胺
化合物
。为了能够避免这种杂质的生成，提高中间体
N-
乙基胺
化合物
的纯度非常关键，首先要使得第一步反应中的原料尽量反应完全，其次可以采用结晶、萃取等方法将中间体
N-
乙基胺
化合物
提纯。
4、
杂质是中间体的杂质生成
如图所示
，中间体
B
既能生成
C
，还可以生成
C
中的某一个杂质
C1
，
C1
在下一步反应条件下继续反应就生成了
IMP
C
。
IMP
C
的直接来源是
C1
，
但是，
IMPC
的
源头
还是
中间体
B
，有一些杂质的源头甚至更远。这是最为复杂的一种杂质，不仅要求我们认识清楚最后一步反应，还得详细考察之前的每一步反应，追溯到杂质的真正起源，在源头将其控制住。
例如：对氨基苯甲酸甲酯的反应
原料与溴乙烷、
2-
溴丙烷反应，最后将酯水解生成
N,N
’
-
乙基
,
异丙基氨基苯甲酸，第一步的反应如果控制不好就会产生
N,N
’
-
二乙基氨基苯甲酸甲酯，该物质可能乙酯会残留到
第二个
中间体中，经过水解得到
N,N
’
-
二乙基氨基苯甲酸，这个杂质的源头就是
第一个
中间体中的一个杂质，想要控制这个杂质的含量就必须控制第一步反应。
综上所述，无论任何反应中的杂质研究，对反应过程及反应机理的分析是必不可少的。因此，只有扎实的理论基础，才能对反应做出准确的分析及判断，从而增加杂质分析的精准度，提高杂质研究的效率。
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