有机聚集体由于其优异的光电性能和结构多样性，在有机太阳能电池、有机发光二极管和生物医学诊断和治疗领域引起了广泛的关注。一般地，聚集体的性质与分子结构密切相关，因此，研究者们做了大量工作来阐明分子特性与材料性能的关系。然而，有机聚集体的功能并不总是分子性质的简单总和，相反，它们可能表现出与单一分子性质不一致甚至矛盾的现象。例如，一些分子在孤立状态下表现出明亮的荧光，但在聚集状态下荧光被抑制甚至淬灭，称为聚集导致发光淬灭（ACQ）现象。另一个有趣的观察是，一些分子在其分散状态下不发光，但在其聚集状态下显示出明亮的荧光，称为聚集诱导发射（AIE）现象。这些现象的出现促使大家越来越重视分子间的非共价相互作用，包括氢键、π-π相互作用、C-H‧‧‧π相互作用、离子-π相互作用以及静电相互作用等。这些弱相互作用可以控制分子在聚集态下的构象和堆积，从而产生不同于单个分子的光物理性质。因此，深刻理解分子间相互作用与性质之间的关系对于高性能有机功能材料的开发和设计都至关重要。
有机聚集体为光诊疗领域提供了巨大的前景，其光治疗效果与分子结构以及其堆积行为密切相关。特别是具有近红外II（NIR-II，1000-1700 nm）特性的有机聚集体在光诊疗应用中表现出巨大的潜力。近年来，大量的NIR-II有机光诊疗剂（OPTAs）被巧妙地设计出来，主要以供体-π-受体（D-π-A）和D-A-D结构为主，而A-D-A型NIR-II OPTAs受到的关注有限，使得分子结构、分子间相互作用和光诊疗特性之间的关系很少被探索。大多数具有A-D-A结构的NIR-II OPTAs通常表现出刚性结构和扩展π共轭骨架，这有助于提高摩尔消光系数和光热性能。然而，由于ACQ效应，这些聚集物通常显示低量子产率（QY））。尽管研究者们试图通过引入空间位阻基团（如烷基链和大受阻芳香族基团）来减少分子间π-π的相互作用从而提高QY，但这些作用可能会降低光热转换效率（PCE），给同时提高NIR-II OPTAs的荧光亮度和光热效应带来另一个挑战。究其原因，主要在于缺乏有效的分子策略来操纵聚集态下的分子间相互作用，在与荧光相关的辐射衰变途径和与光热效应相关的非辐射衰变途径之间取得平衡。因此，开发创新的分子策略来调节分子聚集行为，阐明分子结构-分子间相互作用-光诊疗性能的关系，对于开发高效的A-D-A型NIR-II OPTAs非常关键却也相当具有挑战性。侧链作为有机分子的微型控制器，通过改变烷基链的长度、分支和位置来调节聚集体的聚集行为和性质。然而，通过控制芳香族侧链基团的位置来操纵NIR-II OPTAs的光诊疗性能在很大程度上未被探索。为此，内蒙古大学王建国教授和青岛能源所的李永海副研究员合作，首次提出了一种侧链苯基异构化诱导空间共轭策略，构建了兼具高荧光亮度和优异光热性能的NIR-II OPTAs并将其成功地应用于成像引导的肿瘤光热治疗。该研究以 “Side Chain Phenyl Isomerization-Induced Spatial Conjugation for Achieving Efficient Near-Infrared II PhototheranosticAgents”为题发表在国际顶级期刊《Angewandte Chemie International Edition》上。首先，作者通过无金属催化Knoevenagel反应高效合成了三对具有A-D-A结构、互为异构体的o-系列（苯基在侧链外侧）和i-系列（苯基在侧链内侧）荧光分子。它们具有相同的大π共轭骨架，只是苯基位置从侧链内侧转换外侧。为了研究侧链苯基异构化对光物理性质的影响，作者对比了i-和o-系列荧光纳米颗粒（NPs）的吸收和荧光光谱。研究发现，o-和i-系列化合物都表现出宽的近红外一区吸收和明亮的近红外二区荧光发射。相比于i-系列，o-系列NPs的吸收波长发生红移，其在808 nm处的摩尔消光系数明显增强。在激光照射下，所有o-系列NPs均表现出比对应i-系列更高的荧光量子产率，计算出其近红外二区荧光亮度（量子产率×摩尔消光系数）是对应i-系列的6.8 ~ 12.3倍。这些结果都表明侧链苯基异构化策略可以有效增强NIR-II荧光亮度。为了进一步验证这一策略，作者还评估了i-和o-系列荧光NPs的光热特性。在808 nm激光连续照射下，o-系列NPs表现出比i-系列更大的温度增强，其光热转换效率（PCE）明显高于对应的i-系列荧光NPs。这些数据清楚地证明了侧链苯基异构化可以实现NIR-II OPTAs的荧光亮度和光热性能的同时增强，为提高光诊疗性能提供了一条可行的路径。
为了深入探索侧链苯基异构化策略同时增强近红外二区荧光亮度和光热性能的原因，作者对晶体构型和堆积模式进行了研究。通过比较o-ITNP和i-ITNP-C9的晶体结构，发现o-ITNP受体和供体的扭转角度比i-ITNP-C9的更小，S∙∙∙O距离更短，这可能减少了由分子振动或旋转引起的非辐射跃迁过程。为了进一步研究o-和i-系列分子在聚集体中的堆积模式，作者对其二聚体进行分析。o-ITNP的侧链苯基与相邻层共轭骨架间存在更强的π-π相互作用，这增强了分子间的空间共轭，有利于获得红移的波长和优异的光热性能。另一方面，π-π相互作用限制了整个烷基链的运动，抑制了非辐射跃迁过程，有利于荧光的产生。此外，o-ITNP的同层分子间通过C=O∙∙∙H和H∙∙∙H相互作用形成受体与受体间互锁，这种堆叠模式赋予了o-ITNP更稳定和紧凑的分子间相互作用和扩展的π共轭平面，可以减小光学能隙并进一步促进非辐射跃迁过程。相比之下，i-ITNP-C9的侧链苯基主要与层间分子骨架间形成较弱的C-H···π相互作用，而且烷基链阻断了骨架间的相互作用，限制了分子间的联系。这些结果证实了侧链苯基位置异构化策略诱导了侧链苯基与共轭骨架间的空间共轭以及骨架间的互锁，促进了分子间的空间电荷相互作用，降低了光学能隙，最终引起o-系列NPs的NIR-II发射和光热性能的同时增强。
在这些o-系列体系中，o-ITNP NPs表现出明亮的近红外二区发射和优异的光热性能，使其成为活体成像和抗肿瘤的理想选择。首先，作者在活体小鼠中评估了其血管成像能力。通过静脉注射o-ITNP NPs后，使用900 nm长通滤光片（信噪比为1.35，半峰宽为285.1 µm）可视化了小鼠腹部的血管结构。为了进一步优化o-ITNP NPs的成像质量，在不同的滤光片下进行了血管成像。将滤光片从900 nm扩展到1300 nm，成像分辨率逐渐提高，在使用1300 nm滤光片时达到了最大信噪比（3.84）和半峰宽（148.5 µm）。基于o-ITNP NPs在血管成像中的卓越表现，作者初步评估了其在肿瘤部位积累的潜力。在注射o-ITNP NPs之前，小鼠展现出小的自发荧光干扰，几乎没有背景信号。通过静脉注射o-ITNP NPs后，肿瘤部位的荧光信号逐渐增加并在24 h达到最高，表明有效的肿瘤特异性富集。此外，通过热成像仪进一步评估肿瘤部位的热成像效果。在808 nm激光照射下，肿瘤部位的温度在3分钟内从34.2 ℃迅速升高到49.7 ℃，并在接下来的5分钟达到约50.2 ℃，表明o-ITNP NPs具有优异的光热性能。相比之下，在808 nm激光照射下，用PBS处理的小鼠的温度几乎不发生变化。这些研究结果表明，o-ITNP NPs具有肿瘤选择性递送和特定部位光热效应，有望成为精确治疗癌症的纳米材料。
基于o-ITNP NPs优异的肿瘤富集，作者进一步评估了其体内抗肿瘤能力。在进行体内实验之前，作者通过甲基噻唑啉蓝四唑溴盐（MTT）实验评估了o-ITNP NPs在有无808 nm激光照射下的抗肿瘤细胞能力。随着o-ITNP NPs浓度增加，细胞活性逐渐减低，并在浓度为30 µM实现癌细胞的完全消融，表明其具有强大的光诱导抗癌细胞能力。而在黑暗条件下，4T1细胞始终保持着高于95%的细胞活性，说明o-ITNP NPs具有良好的生物安全性。基于o-ITNP NPs优异的癌细胞杀伤效果促使作者进一步评估其在荷瘤小鼠中的治疗效果。作者将小鼠分为3个对照组和1个实验组，对照组分别用PBS、PBS + L和o-ITNP-NPs处理小鼠，而实验组小鼠将接受o-ITNP-NPs + L的治疗并在14天内持续监测所有小鼠肿瘤和体重的变化。治疗结果显示，实验组小鼠的实体肿瘤的生长被成功抑制并且在治疗14天后实现了肿瘤组织完全清楚。其他三组的肿瘤体积迅速增长，对肿瘤生长没有抑制作用。在整个治疗过程中，小鼠体重几乎保持不变，并且在这四组中具有相似的生长趋势，表明o-ITNP NPs在体内具有良好的生物相容性。总结：作者提出了一种创新的侧链苯基异构化诱导空间共轭策略，实现了NIR-II OPTAs的荧光亮度和光热性能的同时增强，并将其成功地应用到血管成像、肿瘤定位和成像引导的肿瘤光热治疗中。综上所述，这一策略的提出为精确控制有机聚集体的聚集行为以及进一步发展高效的NIR-II OPTAs提供了理论指导。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202419785https://www.x-mol.com/groups/Wang_Jianguo声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！
