基于网状 Meta 分析的舒肝解郁胶囊 治疗抑郁障碍的成本-效果分析

王海兵¹  谷玉娟^1,2  刘小亚¹  李磊¹  柯潇³  朱文涛⁴

1 中国中药协会中药药物经济学专业委员会，北京  100101

2 北京康派特医药科技开发有限公司，北京  100101

3 成都康弘药业集团股份有限公司，四川成都  610000

4 北京中医药大学中药药物经济学评价研究所，北京  100101

抑郁障碍是最常见的精神障碍之一，是指各种原因引起的以显著而持久的心境低落为主要临床特征的一类心境障碍。根据2014年《自然》杂志报道，中国的抑郁症患病率为3.02%[1]。现抗抑郁症化学药物的治疗效果存在相应的局限性，如5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂（SSRIS）需要服用数周才能起效，部分患者易于复发，还有部分患者对各种药物没有反应[2]，而中医药治疗抑郁障碍日益受到关注，近年来相关的基础与临床研究也取得了重要进展。因此，本研究选择指南[3]中推荐的中药舒肝解郁胶囊与指南推荐的一线抗抑郁药4种化学药（氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀）的临床疗效、安全性和经济性进行对比，评价舒肝解郁胶囊治疗抑郁障碍的临床疗效、安全性和经济性。

本研究通过对5种抗抑郁药目前已发表的研究进行Meta分析，获取5种药品的临床疗效和安全性数据，再通过构建抑郁障碍决策树模型，评价5种抗抑郁药的经济性。

本研究以“舒肝解郁胶囊”“氟西汀”“帕罗西汀”“舍曲林”“西酞普兰”“安慰剂”“抑郁”为关键词在中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库和PubMed数据库进行检索，检索时限均从建库至2016年12月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。文献检索由两位研究人员进行独立检索、记录。然后对两名检索人员的检索结果进行合并。

①研究设计：随机对照试验（RCT）。②研究对象：原发性和继发性抑郁障碍的人群特征存在较大的差异，本研究分开分析。原发性抑郁障碍：符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD-3）[4]抑郁发作诊断标准，单相抑郁症的中国患者；继发性抑郁障碍：符合CCMD-3抑郁发作诊断标准，脑卒中后抑郁症、肿瘤伴发抑郁症、帕金森病合并抑郁症等的抑郁障碍中国患者。③干预措施：舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舒肝解郁胶囊和安慰剂的任意两种，其用法用量根据药品说明书与指南服用，安慰剂与相应的对照药物剂量相当，治疗疗程为6～12周。④结局指标：疗效指标：参照评估抑郁症治疗及预后的“照评估标准”[3]，采用汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD-17）对患者进行评价，以临床痊愈率和临床有效率作为主要结局指标。临床痊愈：HAMD评价得分减分率≥75%或治疗后HAMD得分≤7分；临床有效：HAMD评价得分减分率＜75%且≥50%；临床总有效率=临床痊愈率+临床有效率。安全性指标：不良反应发生率；不良反应发生率（%）=不良发生例次/总人数。

①预防性研究；②同时服用两种或以上的抗抑郁药；③观察性研究；④只有量表积分变化无有效的病例数；⑤数据存疑文献；⑥无法提取有效资料；⑦重复发表的文献；⑧综述。

本研究按照CochraneReviewer’sHandbook5.3.0推荐的“偏倚风险评估”工具——Cochrane偏倚风险评估工具，对纳入的研究进行质量评价。

检索到的文献由两位评价者按照预先制订的纳入与排除标准独立筛选文献、评价纳入研究的方法学质量及提取数据，如存在分歧则征求第三方意见。资料提取采用2010版Excel表格制订统一的数据提取表，内容包括：①纳入研究的基本信息；②研究设计类型及质量评价的关键要素；③试验组与对照组的基线特征；④干预措施的具体细节、随访时间等；⑤结局指标：汉密尔顿抑郁量表积分情况、不良反应发生例次。

本研究的Meta分析方法[5]采用单组率Meta分析和网状Meta分析。先通过单组率Meta分析获取氟西汀的临床痊愈率和临床有效率。氟西汀为最早的抗抑郁药，为减少偏移，因此本研究均以氟西汀作为对照组来计算其他抗抑郁药的临床痊愈率和临床有效率的RR值，再根据氟西汀单组Meta分析获得的临床痊愈率、临床有效率和相对应的RR值来计算其他各方案治疗抑郁症的临床疗效[6]。通过Stata13.1实现单组率Meta分析和网状Meta分析。

检索已发表文献资料获取临床疗效数据，通过药智网获取成本信息，采用决策树模型对原发性抑郁障碍和继发性抑郁障碍的5种干预措施进行基于模型法的成本-效果分析。

为医疗系统角度。

原发性抑郁障碍和继发性抑郁障碍的急性期临床治疗原则相似，因此决策树模型的模型结构相一致，模型结构参考目前已发表的文献[7]。决策树模型结构如下图1所示，Meta分析中抗抑郁药治疗抑郁障碍的研究1个疗程为6～12周，基于大多数文献资料疗程为6～10周，模型主要评价短期的成本-效果，模型时间跨度为8周。

从医疗系统角度，成本为直接医疗成本，包括门诊总成本、各项费用（含挂号费、药品费、化验费等）以及不良反应治疗费用；此研究的研究时间为1个疗程（8周），由于缺乏成本数据和不良反应治疗的数据，为简化研究成本只计算药品费用，不计算其他费用。治疗时限为8周，不进行贴现。

效果采用是否有效衡量，无效为0，有效为1，临床痊愈与临床有效均为有效。

本研究对5种干预措施采用基于决策树模型的成本-效果分析。利用现有的文献和资料扩大样本量，采用单组率Meta分析方法得出氟西汀的临床疗效数据，利用网状Meta分析得到其他4种抗抑郁方案的临床疗效数据。

决策树模型分析采用软件TreeagePro2011，在成本-效果分析中，通过相关参数的设定，软件自动进行平均成本效果比和增量成本效果比的计算；在敏感性分析中，通过改变相关参数的变动范围，观察结果的变化情况。由于模型参数的不确定性，敏感性分析就显得很重要。预计本研究中的主要不确定性因素包括有效率和成本。由于有效率来自于基于文献的Meta分析，可靠性高，因此本研究只对5种药物的成本进行单因素和概率敏感性分析。

共检索到相关文献3323篇，根据纳入排除标准，剔除3169篇，最终纳入154篇，其中原发性抑郁障碍107篇，继发性抑郁障碍47篇；英文1篇，中文153篇。原发性抑郁障碍中报道舒肝解郁胶囊的研究共32篇、氟西汀51篇、帕罗西汀43篇、西酞普兰53篇、舍曲林33篇和安慰剂2篇。继发性抑郁障碍的47篇文献中，包括舒肝解郁胶囊12篇、氟西汀21篇、帕罗西汀18篇、西酞普兰24篇、舍曲林15篇和安慰剂4篇。继发性抑郁障碍的病因总结结果为脑卒中24篇、帕金森3篇、癫痫6篇、肿瘤1篇、心脑血管疾病2篇、糖尿病3篇、其他精神疾病7篇。纳入研究集中发表在2009—2016年。

原发性抑郁障碍和继发性抑郁障碍的偏倚风险评估见图2-3。从图中可以看出，本研究纳入的文献质量整体偏低，原因主要为：①绝大多数未对研究者和患者采用盲法，抑郁障碍的主要疗效指标为汉密尔顿抑郁量表，盲法对临床疗效的测量影响很大；②纳入文献的文中都描述了采用随机方法分组，但很多文献中未描述随机化分组的方法，描述随机方法的文献中一部分的随机方法不正确：主要为按照入组日期、进入试验的顺序等方法；③纳入的研究中无文献描述分配隐藏的方法；④发表偏移和其他偏倚无说明和描述。

Meta分析纳入研究的文献中，共有51篇文献报道了氟西汀治疗原发性抑郁障碍的疗效，21篇文献报道了氟西汀治疗继发性抑郁障碍的疗效。分别对氟西汀治疗两类抑郁症的临床痊愈率、临床有效率和不良反应发生率进行单组率Meta分析，其具体情况见表1。

5种抗抑郁药治疗原发性抑郁障碍网状Meta分析的RR值和各干预措施的临床痊愈率、临床有效率、临床总有效率见表2。

其中，临床总有效率=临床痊愈率+临床有效率。从表2中可以看出，治疗原发性抑郁障碍5种干预措施的临床总有效率疗效排序为舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、舒肝解郁胶囊、氟西汀。

5种抗抑郁药治疗继发性抑郁障碍网状Meta分析的RR值和各干预措施的临床痊愈率、临床有效率、临床总有效率见表3。

从表中可以看出，治疗继发性抑郁障碍5种干预措施的临床总有效率疗效排序为舒肝解郁胶囊、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰。

5种抗抑郁药治疗抑郁障碍的不良反应发生率网状Meta分析的RR值和各干预措施的不良反应发生率见表4。

从表中可以看出，治疗原发性抑郁障碍5种干预措施的不良反应发生率排序为氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林、舒肝解郁胶囊；治疗继发性抑郁障碍其不良反应发生率排序为氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、舒肝解郁胶囊。舒肝解郁胶囊的不良反应发生率最低，安全性最好，氟西汀的安全性最低。

纳入的研究中，部分研究报道不良反应发生的例次较多，超过了样本量。从表5中可以看出，超过样本量的药品主要为氟西汀（6篇）、西酞普兰（2篇）、帕罗西汀（1篇）。

本研究的成本只包括5种抗抑郁药的药品费用，药品的单剂量费用来自于药智网各省的最新中标价格计算，根据单剂量的费用和用法用量计算5种干预措施的费用，见表6。

对于多组干预措施的药物经济学评价，便于进行增量成本效果分析，根据总费用从小到大进行排序，分析结果见表7所示。

西酞普兰相对于舒肝解郁胶囊成本更高，效果更好，增量成本效果比为169.47元，小于舒肝解郁胶囊的成本效果比565.10元，说明西酞普兰比舒肝解郁胶囊更具有经济性。西酞普兰相较于舍曲林、氟西汀、帕罗西汀，成本更低，效果更好，经济性最好。因此，5种干预措施中西酞普兰的经济性最好。舒肝解郁胶囊、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀4种干预措施中，舍曲林与舒肝解郁胶囊相比，舍曲林成本更高，效果更好，增量成本效果比为283.89元，低于舒肝解郁胶囊的成本效果比565.10元，说明舍曲林更具有经济性。舒肝解郁胶囊相对于氟西汀和帕罗西汀，舒肝解郁胶囊的成本更低，效果更好。舒肝解郁胶囊经济性优于氟西汀和帕罗西汀。帕罗西汀与氟西汀相比，帕罗西汀成本更高，效果更好，增量成本效果比为4573.33元，表示帕罗西汀相对于氟西汀每多增加1%的有效人数需要多花费的费用为4573.33元，目前治疗1%抑郁患者的成本-效果阈值未知，因此不能判断氟西汀和帕罗西汀的经济性。综上所述，西酞普兰最具有经济性，其次为舍曲林、舒肝解郁胶囊，因目前中国无抑郁症成本-效果分析的阈值，因此帕罗西汀与氟西汀的经济性暂不能判断。

5种干预措施中，舒肝解郁胶囊相较于西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林，成本更低，效果更好，因此舒肝解郁胶囊最具有经济性。舍曲林、西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀4种干预措施中，帕罗西汀的成本最高，效果最差，经济性最差。舍曲林与西酞普兰相比，舍曲林成本更高，效果更好，增量成本效果比为126.0元，低于西酞普兰的成本效果比609.12元，舍曲林比西酞普兰更具有经济性。西酞普兰与氟西汀相比，西酞普兰的成本更低，获得的效果更好，说明西酞普兰更具有经济性。综上所述，5种抗抑郁药治疗继发性抑郁障碍的经济性顺位为舒肝解郁胶囊、舍曲林、西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀（表8）。

本研究中5种抗抑郁药急性期治疗抑郁障碍只对成本进行单因素敏感性分析，结果表明单因素敏感性分析均不影响原发性抑郁障碍和继发性抑郁障碍的基础分析结论。

本研究以1000例为样本量，进行1000次蒙特卡洛模拟，验证不同概率下的结果差异。

当支付意愿在0元和8000元之间变化时，5种方案治疗继发性抑郁障碍急性期治疗的可接受情况如图4所示。当支付意愿为4000元时，舒肝解郁胶囊的可接受概率为0.7%，帕罗西汀的可接受概率为12.7%，氟西汀的可接受概率为9.4%，西酞普兰的可接受概率为50.7%，舍曲林的可接受概率为26.5%。西酞普兰的可接受概率最高，最可能成为优势方案。

当支付意愿在0元和8000元之间变化时，5种方案治疗继发性抑郁障碍急性期治疗的可接受情况如图5所示。当支付意愿为4000元时，舒肝解郁胶囊的可接受概率为55.2%，帕罗西汀的可接受概率为6.3%，氟西汀的可接受概率为20.8%，西酞普兰的可接受概率为9.5%，舍曲林的可接受概率为8.20%。舒肝解郁胶囊的可接受概率最高，最可能成为优势方案。

本研究的经济性评价结论建立在所纳入文献临床试验的有效性、安全性数据基础之上，因此经济性评价结果的科学性、合理性与所纳入文献中数据的真实性、科学性、合理性紧密相关。总体来看，研究所纳入的文献质量偏低，基于该类文献所提供的数据而进行的经济性评价，其结果可能与实际存在偏差。在成本测算时，由于数据的可获得性问题，本研究未测算不良反应费用、合并用药费用和间接费用；4种化学药物的不良反应发生率大概是舒肝解郁胶囊的两倍，但由于数据所限，未计算不良反应产生的费用，因此若对不良反应的费用予以计算，则舒肝解郁胶囊的经济性更能得到凸显。

本研究的药品价格采用全国的招标价格，能代表全国的价格水平。效果指标的数据来源于基于随机对照临床试验的Meta分析，对于抑郁障碍的患者具有一定的代表性，外推性较好。

本研究评价的5种抗抑郁药的药品费用采用全国的招标价格，能代表全国的价格水平；健康产出的效果指标的数据来源于基于随机对照临床试验的Meta分析，对于抑郁障碍的患者具有一定的代表性。通过评价可得出，舒肝解郁胶囊治疗原发性抑郁障碍和继发性抑郁障碍的疗效确切，并具有一定的经济性，值得临床推广和指南推荐。

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