主要观点总结
程序性细胞坏死是一种重要的细胞死亡方式，受到严密的调控。FLIP L和pro-caspase-8在抑制细胞坏死中起关键作用。最新研究表明，FLIP L的Y362位点对于其与pro-caspase-8协同抑制细胞坏死至关重要。该研究发现有助于理解细胞坏死的调控机制，并为相关疾病的干预提供有价值的参考。
关键观点总结
关键观点1: 程序性细胞坏死是一种裂解性的细胞死亡方式，在多种生理病理过程中发挥重要作用。
细胞坏死的发生受到严密调控，其中关键检查点来自pro-caspase-8。
关键观点2: FLIP L是pro-caspase-8的同源蛋白，通过与pro-caspase-8形成异源二聚体来抑制细胞坏死。
FLIP L能够帮助pro-caspase-8完成对于细胞坏死相关底物的有效切割，进而抑制细胞坏死的发生。
关键观点3: 最新研究发现，FLIP L的Y362位点是其与pro-caspase-8协同抑制细胞坏死的核心。
该位点对于小鼠正常的胚胎发育也是至关重要的。其突变会导致异常的细胞坏死，进而导致胚胎死亡。
正文
程序性细胞坏死
(Necroptosis，以下简称细胞坏死)
是一种裂解性的程序性细胞死亡方式，在多种生理病理过程中发挥重要作用。细胞坏死的发生在诸多层面受到严密调控，其中最为关键的检查点
(Checkpoint)
来自于pro-caspase-8。已有的研究表明，只有pro-caspase-8而非成熟形式的caspase-8，能够抑制细胞坏死，而pro-caspase-8抑制细胞坏死的能力依赖于其同源蛋白FLIP
L
(FLICE-like inhibitory protein long-form)
的存在。
FLIP
L
由两个N端的DED结构域和一个C端的蛋白酶样
(Protease-like, PL)
结构域构成，在结构上与pro-caspase-8高度相似，是pro-caspase-8的同源蛋白。由于关键酶活位点的缺失，FLIP
L
被认为是一个假蛋白酶
(Pseudo-protease)
。通过与pro-caspase-8形成异源二聚体
(Heterodimer)
，FLIP
L
能够在抑制pro-caspase-8自剪切的同时赋予pro-caspase-8活性，帮助pro-caspase-8完成对于细胞坏死相关底物
(如RIP1)
的有效切割，进而抑制细胞坏死的发生。
尽管FLIP
L
-pro-caspase-8异源二聚体对于细胞坏死的调控是至关重要的，其中FLIP
L
赋予pro-caspase-8活性的具体机制却不甚清楚。2024年11月8日，厦门大学生命科学学院
韩家淮
院士团队/浙江大学医学院附属邵逸夫医院
杨章华
研究员在
Cell Reports
上发表了题为
Residue Y362 is crucial for FLIP
L
to impart catalytic activity to pro-caspase-8 to suppress necroptosis
的研究成果，
报道了FLIP
L
与pro-caspase-8协同构建细胞坏死检查点以抑制细胞坏死的具体分子机制
。
该研究发现, 在TNF刺激引发的细胞坏死过程中，FLIP
L
的结构完整性对于pro-caspase-8抑制细胞坏死是必需的。缺失DED结构域
(FLIP
L
ΔDED)
或缺失PL结构域
(FLIP
L
ΔPL)
均使得FLIP
L
无法与pro-caspase-8协同抑制细胞坏死。紧接着研究人员发现FLIP
L
蛋白酶样结构域上被认为是pseudoactive的第362位酪氨酸
(FLIP
L
Y362)
，对于FLIP
L
与pro-caspase-8协同抑制细胞坏死是至关重要的。FLIP
L
与pro-caspase-8具有高度同源性，只在与蛋白酶活性相关的几个关键氨基酸上出现差别。研究人员从蛋白协同进化的角度出发，将FLIP
L
Y362位点回复突变为pro-caspase-8上对应位置的蛋白酶活性关键氨基酸——半胱氨酸
(FLIP
L
Y362C)
，发现FLIP
L
Y362C不仅无法使FLIP
L
重新获得蛋白酶活性，更重要的是，FLIP
L
Y362C无法像野生型一样赋予pro-caspase-8活性。FLIP
L
Y362C这个突变体无法激活pro-caspase-8，使得FLIP
L
-pro-caspase-8异源二聚体失去切割RIP1的能力，造成细胞坏死检查点失效，细胞坏死爆发。值得注意的是，FLIP
L
Y362C突变只特异性破坏细胞坏死检查点，而不影响FLIP
L
抑制pro-caspase-8自剪切及细胞凋亡
(Apoptosis)
的功能。研究人员通过蛋白结构分析进一步揭示了FLIP
L
调节pro-caspase-8活性的分子机理。通过构建点突变小鼠，研究人员证实，FLIP
L
Y362位点对于小鼠正常的胚胎发育是至关重要的。在胚胎发育过程中，FLIP
L
Y362C的突变破坏了细胞坏死检查点，导致小鼠在胚胎期
(Embryonic day, E)
10.5天出现异常的细胞坏死，进而导致胚胎死亡。
总的来说，
该研究揭示了FLIP
L
与pro-caspase-8相互协作构建细胞坏死检查点，抑制细胞坏死发生的具体分子机制
，也提示了在细胞坏死调控中FLIP
L
与pro-caspase-8之间可能存在的共进化关系。此外，由于FLIP
L
能够协同pro-caspase-8抑制多种不同类型的程序性细胞死亡过程
(细胞凋亡、细胞坏死以及细胞焦亡[Pyroptosis])
，该研究的发现还能为细胞死亡相关疾病的干预提供有价值的参考。
厦门大学生命科学学院博士研究生洪茅和浙江大学医学院附属第一医院研究员吴秀榕博士为该论文的共同第一作者。厦门大学生命科学学院教授韩家淮院士，浙江大学医学院附属邵逸夫医院研究员杨章华博士，厦门大学生命科学学院助理教授张荧荧博士为该论文的共同通讯作者。
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114966
制版人：十一
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