免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫疾病，以自身抗体介导的血小板破坏为特征。使用CM313（一种新型抗CD38单克隆抗体）可以实现对CD38阳性细胞（包括浆细胞）的靶向清除。研究结果显示抗CD38靶向治疗通过抑制抗体依赖的细胞介导的血小板细胞毒性，迅速提高了血小板水平，通过清除浆细胞维持了长期疗效，且低度毒副作用。
免疫性血小板减少症（ITP）是一种血液系统自身免疫疾病，其特征是血小板计数低于100×10
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/L，并伴有出血风险增加。ITP的临床表现主要包括皮肤和粘膜出血，其严重程度取决于血小板计数，并可能带来生命威胁的风险。在ITP患者中，大多数致命的出血事件发生在血小板计数低于30×10
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/L的成年人中。
糖皮质激素仍然是ITP一线治疗的基石。大多数ITP患者对糖皮质激素方案有初步反应，但在停药后仅约20%到40%的患者能维持血小板。此外，由于长期使用糖皮质激素可能产生的不良事件，因此不推荐持续使用糖皮质激素。对一线治疗无反应或在一线治疗后复发的患者，通常会使用利妥昔单抗、血小板生成素受体激动剂或脾切除术。尽管有多种治疗方法，但ITP患者的治疗反应在效果的强度和持续时间上存在异质性。
ITP的发病机制复杂，通常涉及对血小板自身抗原的免疫耐受丧失，导致产生抗血小板自身抗体。这一过程触发了体液免疫和细胞免疫的异常激活，结果导致抗体介导的血小板破坏和巨核细胞的血小板生产不足。CD8+T细胞在这一发病机制中的作用受到越来越多的关注，尤其是在发现特定的T细胞克隆可以通过抗体非依赖机制诱导血小板激活和凋亡之后。一项早期研究揭示了在接受利妥昔单抗治疗的ITP患者脾脏中存在抗血小板特异性浆细胞，这解释了利妥昔单抗治疗的耐药性。这些细胞还可以迁移至骨髓并长期驻留，这些浆细胞在免疫应答中发挥重要作用。单独针对B细胞的消除策略（如利妥昔单抗和脾切除术）可能效果不佳，因为长期存在的浆细胞仍持续产生抗体。
抗CD38单克隆抗体作为自身免疫疾病治疗的临床研究目前正在进行中。CM313是一种新型的、人源化抗CD38单克隆抗体，其互补决定区序列与达雷妥尤单抗不同。临床前研究表明，CM313通过Fc受体依赖机制诱导强效的肿瘤细胞杀伤，并且具有良好的副作用谱，没有观察到药物相关的临床体征或脱靶效应。考虑到自体反应性长期存在的浆细胞可能导致部分ITP患者治疗失败，研究者提出使用CM313消除短期和长期浆细胞可能成为治疗ITP的新策略。
研究者报告了一项1-2期研究的主要结果，该研究探讨了CM313的安全性，并评估了其在ITP治疗中的初步疗效数据。同时，研究者还试图阐明抗CD38靶向治疗在ITP患者中的潜在机制。相关研究结果发表在
N Engl J Med
杂志上，现介绍如下。
研究者开展了一项1-2期的研究，采用开放标签的设计，以评估CM313作为ITP患者治疗的疗效、安全性和免疫原性。该研究包括4周的筛查期、8周的治疗期和16周的随访期。CM313以16mg/kg的剂量通过静脉注射，每周一次。允许同时使用血小板生成素受体激动剂或糖皮质激素进行联合治疗。所有患者都接受了预防性药物治疗，包括糖皮质激素（在前两次输注前分别给予100mg甲基泼尼松龙或等效剂量，之后每次输注前减少至60mg；以及在前两次输注后的第1和第2天各给予20mg甲基泼尼松龙）、抗组胺药、对乙酰氨基酚和抗病毒预防。
纳入标准为年龄在18岁及以上的成年人，诊断为持续性或慢性ITP且筛查时血小板计数低于30×10
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/L。对照组包括29例健康成人志愿者。主要目标包括CM313的安全性和副作用特征以及在首次接受CM313治疗后8周内记录两个或更多连续（相隔≥1天）血小板计数达到50×10
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/L的情况。
在2023年1月22日至2023年12月25日期间，共筛查了27例患者，其中22例患者被纳入研究并接受了CM313治疗。这22例患者的中位年龄为36岁，其中73%为女性（见表1）。ITP的中位病程为27.0个月，基线血小板计数的中位值为12.0×10
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/L。近一半的患者（45%）在基线时血小板计数低于10×10
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/L。患者接受了中位数为4种的不同ITP治疗。所有患者均接受过糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血小板生成素受体激动剂治疗，其中36%（22例患者中的8例）和18%（22例患者中的4例）曾接受过利妥昔单抗治疗和脾切除术。14例患者（64%）检测到血小板糖蛋白自身抗体。
表1 纳入研究患者的基线信息
在安全性方面，在22例患者中，有16例（73%）在研究期间至少发生了一次不良事件，其中大多数事件为1级或2级严重性。不良事件中报告了输注相关反应，32%的患者出现了2级输注相关反应（见表2）。所有输注相关反应均发生在第一次输注期间。最常见的输注相关反应（发生在≥10%的患者中）包括寒战（23%）、恶心（23%）和血压升高（14%）。所有输注相关反应均在CM313输注当天通过暂时中断输注和在给予糖皮质激素后减少输注速率得到解决。
表2 不良事件汇总
除了输注相关反应外，任何等级的最常见不良事件为上呼吸道感染（32%）、乏力（18%）和高尿酸血症（14%）。1例患者（5%）出现了3级药物相关不良事件（发热和肛周感染）。1例患者（患者9）肝酶水平升高，但不认为与CM313相关。另1例患者（患者22）因5级颅内出血而死亡，但不认为与药物相关。
在疗效方面，在22例患者中，有21例（95%）在8周的治疗期间有两个或更多连续的血小板计数达到50×10
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/L，其累计反应持续时间的中位数为23周（四分位数范围为17至24周）（图1A）。首次血小板计数达到50×10
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/L的中位时间为1周（图1B）。在第8周，82%的患者（22例患者中的18例）达到总体缓解（完全或部分缓解），这一比例在第12周上升到86%（22例患者中的19例），随后在第24周下降到64%（22例患者中的14例）（图1A）。此外，具有持久稳定血小板计数反应的患者为64%（22例患者中的14例）。另外，21例患者在8周的治疗期间有两个或更多连续的血小板计数达到30×10
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/L且相较基线计数增加至少两倍，其累计反应持续时间的中位数为24周（图1A）。首次血小板计数达到30×10
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/L且相较基线计数增加至少两倍的中位时间为1周（图1B）。
图1 CM313输注后反应持续时间和血小板计数的时间变化
有两例患者（患者9和患者14）对CM313的反应表现为在第一次CM313输注后的血小板计数短暂增加，分别在第3周和第4周恢复至基线水平。然而，他们的血小板水平随后上升，在第9周和第7周分别达到至少50×10
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/L，并在随后的随访期间保持在50×10
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/L以上。
出血的患者比例从基线的68%（22例患者中的15例）下降到第8周的5%（21例患者中的1例）和第24周的10%（21例患者中的2例）。在21例有两个或更多连续血小板计数≥50×10
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/L的患者中，7例（33%）出现了复发（图1C）。在研究期间，9例患者（41%）接受了联合用药，其中大多数由于CM313治疗导致血小板计数改善而停用。
在第一次CM313输注前，ITP患者在各种免疫细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞和NK细胞）上CD38的表达显著高于健康对照者，并且外周血中抗体分泌细胞的比例也更高（图2A和2C）。在针对CD38的治疗后，免疫细胞表面CD38的表达明显下降（图2D，以单核细胞为例）。此外，免疫球蛋白水平、血浆颗粒酶B浓度以及T细胞和B细胞的增殖持续下降，而血浆转化生长因子β1浓度则上升（图2E至2J）。治疗后B细胞或T细胞的比例、分布或凋亡没有显著变化。
图2 接受CM313注射前后患者外周血免疫状态的变化
随着血小板计数的迅速增加，NK细胞的计数，特别是CD56dimCD16+NK细胞，在第一次CM313治疗后的一周内迅速减少（图2K和2L）。此外，剩余单核细胞上的CD32b（抑制性Fcγ受体）的表达在第一次治疗后显著低于治疗前（图2M），而单核细胞的分布和其他激活的Fcγ受体的表达在治疗前后没有显著变化。此外，构建了一个被动ITP小鼠模型来研究抗CD38靶向治疗对巨噬细胞的影响。结果显示，治疗后单核细胞和巨噬细胞的总数减少，尽管这一减少没有统计学显著性。然而，CD38+单核细胞和巨噬细胞的百分比显著下降，CD38+巨噬细胞几乎消失（见图3）。
图3 抗CD38单克隆抗体对ITP小鼠被动模型血小板计数及脾浸润的影响
这项研究表明，CM313主要具有低级别的毒性反应，该研究存在几个局限性，包括其非随机、非对照的设计。糖皮质激素的预防性使用可能影响治疗效果的起效时间和CM313的疗效。尽管存在这些局限性，这项探索性研究为CM313作为ITP治疗药物提供了基础性认识，并为未来的研究提供了见解。
在这项涉及曾接受多种治疗的ITP患者的研究中，CM313被证明是安全的，并在95%的患者中显示了快速且持续的疗效。目前正在进行一项随机、安慰剂对照的研究，以评估CM313在更大规模ITP队列中的效果。
参考文献：
A Novel Anti-CD38 Monoclonal Antibody for Treating Immune Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2024 Jun 20;390(23):2178-2190. doi: 10.1056/NEJMoa2400409.
