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Cancer Cell丨化疗诱导卵巢癌局部T细胞耗竭的髓系免疫驱动机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-12-17 08:55

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撰文 | 染色体

高级别浆液性卵巢癌 （ HGSC ）是卵巢癌中最常见的亚型，治疗通常以铂类化疗为主。尽管化疗在治疗初期能够有效地缩小肿瘤，但大多数患者最终会发展出耐药性，导致肿瘤复发并影响预后 【1】 。肿瘤微环境（TME）在癌症的进展和治疗反应中发挥着至关重要的作用，特别是在免疫细胞的分布、功能状态以及细胞间相互作用方面 【2】 。然而，关于化疗如何重塑HGSC的肿瘤微环境，并进一步影响肿瘤免疫应答的调控机制，特别是其动态的时空变化，仍然未被完全揭示。

近日，来自芬兰赫尔辛基大学系统肿瘤学研究部门的 Anniina Färkkilä 与 Anna Vähärautio 共同在 Cancer Cell 期刊发表题为 Chemotherapy induces myeloid-driven spatially confined T cell exhaustion in ovarian cancer （化疗诱导卵巢癌局部T细胞耗竭的髓系免疫驱动机制）的文章。研究人员通过多组学技术揭示了在新辅助化疗（NACT）期间，空间动态变化的细胞相互作用和转录程序诱导髓系细胞驱动局部T细胞衰竭的作用机制，为卵巢癌患者分层和免疫治疗提供了新靶点和新机遇。

空间技术的发展推动了对TME中细胞表型及空间相互作用的研究 【3】 ，这为揭示它们在肿瘤免疫逃逸和免疫检查点阻断（ICB）治疗中的关键作用提供了新的视角 【4】 。研究表明，肿瘤生态系统中免疫表型的空间特征和其动态重塑过程对化疗和免疫治疗的效果至关重要 【5】 ，这为优化卵巢癌的治疗策略提供了新的思路。

化疗引发的免疫浸润和衰竭模式

首先，研究人员收集了117例HGSC患者的肿瘤样本，包括化疗前后配对样本和未化疗患者的样本。通过多组学技术，研究人员全面分析了肿瘤微环境（TME）中的细胞组成、功能状态及其空间分布。研究结果表明，化疗显著改变了HGSC的肿瘤微环境，尤其是在髓细胞和T细胞的分布和功能状态上发生了显著变化。首先，化疗促进了免疫细胞的浸润，尤其是CD8 ⁺ T细胞的数量大幅增加，这一现象可能与化疗诱导的肿瘤抗原释放相关，从而激活了免疫反应。然而，空间转录组学分析显示，化疗后CD8 ⁺ T细胞从肿瘤邻域转移至髓细胞富集的区域，并与髓细胞的空间接触显著增加。这一变化不仅重塑了免疫细胞的空间分布，也对T细胞的功能状态产生了深远的影响。尽管化疗增强了免疫浸润，然而CD8 ⁺ T细胞的功能却逐渐衰竭，尤其是这些衰竭的T细胞主要集中在髓细胞富集区，并表现出终末衰竭的典型标志，如PD-1、TIGIT和LAG3等抑制性分子的高表达。这一发现揭示了化疗对肿瘤免疫环境的复杂调控机制，为后续优化免疫治疗策略提供了新的研究方向。

髓细胞驱动的T细胞耗竭机制

接下来，研究人员进一步探讨了髓细胞在CD8 ⁺ T细胞功能耗竭中的关键作用。研究发现，化疗显著改变了髓细胞的数量和空间分布，髓细胞网络在肿瘤与基质交界处表现出更高的空间连接度，形成了功能活跃的“免疫抑制热点”，这些区域成为免疫抑制活动的核心。与此同时，单细胞RNA测序分析显示，化疗后髓细胞的抗原呈递能力显著增强，表现为高表达抗原呈递相关分子，如HLA-II。此外，这些髓细胞还分泌大量免疫抑制因子，如NECTIN2，这些因子通过细胞间的直接相互作用抑制T细胞的活性。进一步研究揭示，NECTIN2-TIGIT信号通路在T细胞耗竭中发挥了关键作用。髓细胞通过NECTIN2与CD8 ⁺ T细胞表面的TIGIT受体结合，直接触发T细胞的功能衰竭。空间分析进一步验证了这一信号通路的作用，结果显示NECTIN2-TIGIT轴高度活跃的区域与耗竭T细胞的分布显著重叠。

临床相关性与潜在治疗策略

为了验证这些发现的临床意义，研究人员进一步探讨了免疫检查点阻断治疗，特别是针对NECTIN2-TIGIT轴的靶向干预。研究表明，NECTIN2和TIGIT的高表达不仅与T细胞功能衰竭密切相关，而且可以作为预测免疫治疗效果的潜在生物标志物。尤其是在化疗后，髓细胞网络中NECTIN2的显著高表达可能预示着患者对免疫检查点阻断疗法（如抗-TIGIT抗体）具有较高的敏感性。此外，研究进一步指出，化疗引发的免疫细胞重新分布和功能耗竭模式为联合治疗提供了新的策略。通过在化疗的基础上结合靶向NECTIN2-TIGIT轴的免疫检查点抑制剂，有望克服单一疗法的局限性，从而增强抗肿瘤免疫效应。这一联合策略不仅有助于缓解T细胞衰竭状态，还可能显著提高患者对现有免疫治疗的总体反应率，为优化卵巢癌治疗方案提供了新的方向。

综上所述，该研究综合分析化疗对HGSC肿瘤微环境的影响，揭示了髓细胞驱动的CD8 ⁺ T细胞耗竭机制及其在治疗耐药性中的核心作用。特别是，NECTIN2-TIGIT轴作为关键免疫调控通路，为未来HGSC的免疫治疗提供了新的希望。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.11.005

制版人：十一

参考文献

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[5] Wang, X.Q., Danenberg, E., Huang, C.-S., Egle, D., Callari, M., Bermejo, B., Dugo, M., Zamagni, C., Thill, M., Anton, A., et al. (2023). Spatial predictors of immunotherapy response in triple-negative breast cancer. Nature 621, 868-876.

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