在新药开发过程中，
临床前数据对于支持所有阶段的临床研究直至注册至关重要。
通常，用于安全性评估的临床前数据包括体外和体内数据，同时考虑到全球和当地国家的监管指南，临床前数据的一个关键部分是对人类潜在安全风险的评估，通常
包括但不限于一般和生殖毒理学、安全药理学、遗传毒理学和致癌性的动物研究。
所需的临床前安全性研究(以及其他研究，如初级和二级药理学)可以因分子类别而异，但基本格式和原则是相似的。
总体而言，毒理学、安全药理学和药代动力学(PK)研究的初始数据提供了安全性和暴露信息，以支持首次人体(FIH)临床试验的风险评估和起始剂量、剂量增加方案和任何特定的安全监测计划。这些研究在整个临床开发阶段涵盖潜在毒性方面的安全性预测。
在可能的情况下，一般和生殖毒理学研究需要两个物种，即啮齿动物和非啮齿动物。
对于新的化学实体(NCEs，如小分子)，至少有一个物种应该是“药理学”相关的，即目标表达、分布和同源性，以及分子对所选动物物种和预期患者群体的相对效力。物种的选择还应基于它们与人类在体外代谢特征、靶上和脱靶结合亲和力以及受体/配体占用和动力学方面的相似性。生物制剂的物种选择也取决于药理相关性，单物种毒理学程序(通常使用NHP)通常就足够了。关于如何选择物种进行一般毒性研究的信息在公共领域通常很少。
图1 PK，即定量研究药物在生物体内吸收(Absorption，A)、分布(Distribution，D)、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）等体内过程的变化规律
物种的选择
对于物种选择，重要的是要了解需要进行哪些研究，如何记录这些研究，谁参与其中以及如何做出决定。
适当的物种选择有助于更好地将临床前数据转译给人类。
此外，这些信息可能有助于在开发过程中需要切换物种的情况，这通常是一项具有挑战性的任务。一般来说，虽然由于广泛的经验，“标准”物种的使用已经被采用(例如，典型的(Han)Wistar或Sprague Dawley (SD)大鼠和
比格犬
用于NCE开发)，并且在文献中有很好的记录，但也可以考虑其他物种。
2017年，欧洲药品管理局(EMA)修订了FIH临床试验指南，以帮助利益相关者识别和减轻试验参与者的风险，对物种选择的重要性和相关性的监管观点进行了关键更新。它明确指出
所选动物模型的相关性需要在临床试验应用中得到证明。
物种选择的一般方法
重点放在
3Rs原则(减少、替代、优化)
的应用和动物物种的人类相关性上，即尽量减少动物使用，并最大限度地确定与人类预期反应相似的反应的可能性。在目标评估方面，
非啮齿动物物种的选择是基于文献和数据库的证据，
包括允许对不同动物物种进行基于基因组特征的内部数据库，以供潜在使用。对于小分子，
建议从用于结合/功能分析的动物物种(如果没有商业上可用的)中克隆目标，
并在可行的情况下建立功能分析来比较靶上活性。需要这些信息来进行动物物种的知情选择，
以确保进行与人类相关的安全性评估，
避免产生可能不相关的结果，并进行效力评估，
以计算人类起始剂量的安全边际。
采用基于模型的方法进行人体剂量预测。
动物和人的体外药效与其他临床前数据(如血浆游离组分和体内临床前药效数据)相结合，以预测对人的药效目标。
使用
基于生理学的PK建模来预测人类PK，并通过比较NOAEL的暴露与预测的人类有效暴露来估计安全边际。
在非相关物种
中测试生物技术衍生产品可能会引起误解，因此不建议。如果不存在相关物种，则可以考虑
使用同源蛋白或使用表达人类目标的相关转基因或人性化动物。
在这种情况下，体外人类细胞系统或人源性材料的使用可以提供关于这些翻译差异的相关信息，并提高对动物模型相关性的理解。然而，随着模式和靶点的日益复杂，采用
体外方法，
即使用相关的
人体体外模型，
而不是替代分子或转基因动物模型。同源分子或转基因小鼠的生成和表征都将导致发育活动的显著增加和前负荷。此外，与人类临床候选替代分子相比，动物物种中的
替代分子的作用机制/药理学
可能存在差异。一般来说，使用替代分子对定量风险评估是没有用的。相关转基因小鼠模型的开发可能是漫长的或不可行的。如果可行，将需要广泛的模型描述，
而小鼠临床候选的免疫原性
可能会阻碍重复剂量的解释，
特别是慢性毒理学研究。
图3 3Rs原则(减少、替代、优化)
临床前安全性评估的物种选择是一个复杂的过程，
在药物开发中发挥着关键作用，
因为生成的信息用于进行人类风险评估，并支持临床开发和药品标签。
物种(和品系/品种)的选择依赖于一个强有力的科学驱动的过程，以使临床前安全数据能够最佳地转化为人类。为了增加这种转译的可能性，我们应该增加选择最合适物种的概率。这可以通过在开发的早期阶段实施广泛的物种筛选计划来实现，即包括广泛的具有充分背景/历史数据的物种/品系/品种。在早期筛选项目中，这应该包括啮齿动物和小型猪的各种品系，特别是目标特征(受体/亚型表达，同源性)，体外代谢特征和血浆蛋白结合。
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[3] Emea, 2017. EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1. Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-In-Human and Early Clinical Trials with Investigational Medicinal Products, 20 July 2017
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