刚发完顶刊NEJM，上海交通大学陆舜团队再发STTT

iNature · 公众号 · · 2024-07-17 09:32

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该研究进行了一项剂量递增和扩展的 1/2 期研究（ClinicalTrials.gov，NCT04818333），以评估新型抗体-药物偶联物SHR-A1811在预处理的HER2改变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效。在这里报告了第一阶段的结果。

2024年7月15日，上海交通大学陆舜团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表题为“ SHR-A1811 (antibody-drug conjugate) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, phase 1/2 study ”的研究论文， 既往对铂类化疗失败或不耐受的患者被纳入研究，并接受每3周3.2 ~ 8.0 mg/kg剂量的SHR-A1811静脉给药。 剂量递增遵循贝叶斯逻辑斯回归模型(包括过量控制)，随后选择剂量扩展的耐受水平。共纳入63例患者，其中43例接受4.8 mg/kg推荐扩容剂量。所有患者均为HER2突变型。

8.0 mg/kg剂量组有1例患者发生了剂量限制性毒性。29例(46.0%)患者发生≥3级治疗相关不良事件。6.4 mg/kg组1例患者死于间质性肺病。截至2023年4月11日，4.8 mg/kg组的客观缓解率为41.9% (95% CI 27.0~57.9)，疾病控制率为95.3% (95% CI 84.2 ~99.4)。中位缓解持续时间为13.7个月，18例缓解中有13例持续。中位无进展生存期为8.4个月(95% CI 7.1 ~ 15.0)。 SHR-A1811在既往接受过治疗的HER2突变晚期NSCLC中显示出良好的安全性和有临床意义的疗效。

另外， 2024年6月10日，上海交通大学陆舜团队在 Lancet Respiratory Medicine （IF=76）在线发表题为“ Garsorasib in patients with KRAS ^G12C -mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial ”的研究论文，该研究进行了1项Garsorasib在中国 KRAS ^G12C 突变非小细胞肺癌患者的开放标签、多中心、单臂、2期试验。研究结果表明，garsorasib在既往治疗过的 KRAS ^G12C 突变的NSCLC患者中具有高反应率、长反应持续时间和可接受且可控的安全性。Garsorasib可能为这一患者群体提供了一种有希望的治疗选择（点击阅读）。

2024年6月2日，上海交通大学陆舜及埃默里大学Suresh S. Ramalingam共同通讯在 New England Journal of Medicine （IF=159）在线发表题为“ Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC ”的研究论文， 该研究进行了一项Ⅲ期 EGFR 突变NSCLC放化疗后应用奥希替尼治疗试验。 该研究表明对于不可切除的Ⅲ期 EGFR 突变NSCLC患者中，奥希替尼与安慰剂相比显著延长了无进展生存期（点击阅读）。

人表皮生长因子受体 2（HER2）是一种公认的致癌驱动因素，可在多种肿瘤类型中发挥作用。 HER2改变与乳腺癌、胃癌和肺癌的不良预后有关。作为一种临床上可操作的遗传异常，HER2 靶向单克隆抗体（mAb）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可显著延长HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的生存期。令人失望的是，这些靶向治疗的有利效果在很大程度上没有扩展到肺癌。目前，基于对一般患者群体的研究，联合或不联合免疫治疗的非特异性铂类化疗仍然是晚期 HER2 改变的非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗，而没有致敏分子改变。

在非小细胞肺癌中，2%-30%的病例报告HER2蛋白过表达，2%-5%的病例发生基因扩增，1%-4%的病例发生突变。越来越多的证据表明，靶向 HER2的TKI对携带激活性 HER2 突变的 NSCLC 患者具有潜力，报告的客观缓解率（ORR）高达 30%，缓解持续时间（DoR）长达 6.9 个月。然而，抗HER2单抗单药治疗对HER2改变的NSCLC的抗肿瘤活性一直有限。

研究流程图与患者处置（图源自 Signal Transduction and Targeted Therapy ）

最近，抗体-药物偶联物（ADC）的出现，一类旨在选择性地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞的治疗化合物，为基于抗体的 HER2 突变 NSCLC 治疗重新燃起了希望。美曲妥珠单抗(T-DM1)是首个在 HER2 突变 NSCLC 中显示出潜在临床益处的 ADC，在预处理患者中实现了 44% 的 ORR;然而，4个月时的中位DoR适中。与T-DM1相比，新型HER2靶向ADC曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd）具有较高的药物抗体比（DAR，T-DM1为8 vs 3.5）和旁观者杀伤作用，无论HER2表达水平如何，不仅在抗原表达的肿瘤细胞中，而且在邻近细胞中都能实现高效的抗肿瘤活性。基于DESTINY-Lung01和02试验的积极结果，T-DXd被美国食品药品监督管理局加速批准用于治疗既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者。在批准剂量（5.4 mg/kg）下，T-DXd的ORR为49.0%，中位DoR为16.8个月，中位无进展生存期（PFS）为9.9个月。

SHR-A1811 是一种新型 ADC，包含一种人源化 HER2 靶向单克隆抗体（曲妥珠单抗），通过可裂解的四肽连接子与 DNA拓扑异构酶I 抑制剂（SHR169265）偶联 。临床前研究中，与T-DXd的有效载荷相比，SHR-A1811的有效载荷显示出优异的膜通透性和细胞毒性。此外，SHR-A1811的DAR降低至6，可提供有效的旁观者杀伤和抗肿瘤功效，同时有可能提高安全性。研究进行了一项 1/2 期研究，以评估 SHR-A1811 在 HER2 改变（过表达、扩增或突变）NSCLC 患者中的安全、耐受性、药代动力学和疗效。 研究介绍了SHR-A1811在HER2突变NSCLC患者中的1期剂量递增和扩展部分的结果。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-024-01897-y

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