上海交通大学赵立平/彭永德/张晨虹等团队合作最新Cell，为领域开拓新的研究方法

硕博一线 · 公众号 · · 2024-10-08 17:55

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编者按

肠道菌 群对人体健康至关重要，它是一个复杂的适应系统，类似于一个重要器官。 为了确定与健康相关的核心肠道微生物，研究人员遵循了系统生物学的原则，即稳定的关系意味着核心成分。

2024年10月7日，上海交通大学赵立平、彭永德、张晨虹及启东市人民医院施羽共同通讯在 Cell 在线发表题为 “ A core microbiome signature as an indicator of health ” 的研究论文，该研究通过分析来自高纤维饮食干预2型糖尿病的宏基因组数据集和涉及15种疾病的26个病例对照研究，在饮食干预和疾病干扰的共丰度网络中确定了一组稳定相关的基因组对。

这些基因组形成了“两个竞争行会”(TCGs)模型，其中一个行会专门负责纤维发酵和丁酸盐生产，另一个行会以毒力和抗生素耐药性为特征。随机森林模型成功地区分了多种疾病的病例和对照，并通过使用这些基因组预测了免疫治疗的结果。总之，基于行会的方法是基因组特异性的、数据库独立的、专注于相互作用的，它确定了一个核心微生物组特征，作为一个整体健康指标和健康增强的潜在共同目标。

肠道微生物群类似于一个重要器官，在宿主健康中起着关键作用，影响从营养代谢到免疫功能和行为的一系列过程。 高通量测序技术的进步广泛表征了这种复杂的生态系统，揭示了其组成和功能的详细见解。然而，传统的分析方法，如基于分类学和以基因为中心的方法，往往产生不一致的结果。例如，在不同的研究中，像乳酸杆菌或厚壁菌门这样的分类群与肥胖或糖尿病等疾病有正相关、负相关或无相关因此， 迫切需要一种新的方法框架来确定关键微生物组成员作为健康维持和疾病管理的生物标志物。

传统的方法通常依赖于低分辨率的特征，如分类标签，这无法识别微生物群落中同一分类单元内细微的遗传和功能变化。 为了提高微生物分析的分辨率，研究人员提倡使用从头组装的高质量宏基因组组装基因组(HQMAGs)。HQMAGs通过采用1%的平均核苷酸识别(ANI)分化阈值来实现近品系水平的分辨率-明显优于用于物种定义的典型5%-6%。此外，为了方便在各种研究和样品中独立于数据库的微生物实体跟踪，研究人员为每个HQMAG分配了一个通用唯一标识符(UUID)。该策略在分析中包括新的或未充分研究的微生物，并通过将这些 UUID 作为基因组标记来增强不同项目之间的数据比较和集成。HQMAGs通过分析基因组背景下的所有基因，为健康相关微生物的功能提供了更深入的了解，甚至可以对未注释的基因进行功能分析。 这种微生物基因组分析的战略性改进为更精确地识别和理解微生物在健康和疾病中的作用奠定了基础。

文章模式图（图源自 Cell ）

此外，传统的分析方法往往侧重于单一特征的差异分析，而忽视了微生物之间复杂的相互作用。 这种做法忽视了一个事实，即肠道微生物群是一个复杂适应系统(CAS)的例证，其特征是以动态和非线性方式相互作用的成分或因子这些相互作用导致了系统级的紧急属性，这些属性不能仅从单个代理的行为来预测。在这个微生物群CAS中，微生物形成了被称为“行会”的结构模块，支撑着支持宿主健康的肠道生态系统的新兴特性。同一行会的成员可能来自不同的分类背景，表现出共同丰富的行为。研究人员使用 HQMAG 的共丰度分析来描述基于微生物之间相互作用的行会级组织，阐明在这个复杂的生态系统中“谁与谁合作”。 通过这一视角，每个行会都与人类临床参数相关联，提供了它们对健康和疾病影响的见解，体现了CAS“整体大于部分之和”的原则。

利用这种创新的方法，研究人员已经阐明了与肥胖、2型糖尿病(T2D)、糖尿病肾病、糖尿病神经病变和冠状病毒病2019 (COVID-19)等疾病相关的微生物群。 这些研究强调了微生物相互作用在微生物组功能动力学中的关键作用及其对宿主健康的更广泛影响。因此，本研究采用基于行会的框架，强调基因组特异性、数据库独立性和以交互为重点的分析。这种方法改变了我们看待微生物实体的方式——从认为它们是独立的单位到探索它们复杂的相互作用模式。这种观点对于探索肠道微生物组的系统水平功能和了解它们对宿主健康的影响至关重要。

上海交通大学赵立平/彭永德/张晨虹等团队合作最新Cell，为领域开拓新的研究方法

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