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这是全球首个「广谱抗肿瘤药物」，FDA 宣布批准上市

丁香园 · 公众号 · 医学 · 2017-05-24 20:59

正文

就在昨天，美国食品药品监督局（FDA）在其官网宣布，他们已加速批准了一个抗肿瘤药上市。

这本来是很平常的事情，但这个信息却迅速被肿瘤科医生传播，原因是：这是全球首个不区分肿瘤来源的抗肿瘤药。我们戏称它为「广谱抗肿瘤药」。

这个药名字叫 KEYTRUDA （化学名：pembrolizumab），它主要用于治疗带有微卫星不稳定性高（简称 MSI-H）或错配修复缺陷（简称 dMMR）的实体瘤患者。

为什么它那么与众不同呢？

传统的肿瘤药物，多是针对全身增殖细胞的杀灭（既一般所谓的化疗），或者针对某种特定肿瘤特定基因靶点进行治疗（既最新的基因靶向药物）。

而 KEYTRUDA 则是针对肿瘤标志物，而非肿瘤来源进行适应证治疗。也就是说，只要患者携带 MSI-H 或 dMMR 这两种肿瘤标志物，无论罹患哪一种实体瘤，均可使用它进行治疗。

这意味着，肿瘤「异病同治」的梦想在真正意义上照进了现实。

用 FDA 药物评估与研究中心血液学与肿瘤学产品办公室执行主任 Richard Pazdur 博士的话来讲，此次批准「对所有癌症患者而言是重要的第一次！」

传奇药物

最近一段时间，在任何一个药学专业网站的新闻列表中，用「刷屏」来形容这个新型抗肿瘤药的风头丝毫不过分。

在围绕其开展临床研究的过程中，曾连续获得六项突破性疗法认定；更加因为数次显著改善病情，而提前终止临床试验。

早些时候，这个药还曾因为联合放疗及手术，成功地临床治愈了美国前任总统卡特的黑色素瘤，而成为一时热点。

美国前总统卡特

截止目前，获准其使用来进行治疗的肿瘤类型包括以下几类：

为什么它这么「神奇」？

赋予这款药物传奇底色的，是研究者对免疫治疗的深入理解。

早在上世纪 90 年代，科学家发现了 PD-1 （子弹）及其配体 PD-L1/L2 （靶标）信号通路的踪迹。

经过持续数十年的探索，人们已经大致了解到，在很多不同组织来源的人类肿瘤中，PD-L1/L2 往往呈现过度表达的状态，而肿瘤浸润淋巴细胞的 PD-1 的表达水平同样如此。

也就是说，在很多肿瘤患者体内，「子弹」和「靶标」的含量都相当高。

当「子弹」击中「靶标」后，就如同启动了机体抗肿瘤潜能的刹车系统，自身的抗肿瘤能力下降，不但淋巴细胞的肿瘤杀伤作用受到抑制，而且自身也会被诱导凋亡。

PD-L1 抗体靶点示意图

机体的抗肿瘤免疫应答机制因此被削弱，最终导致肿瘤免疫逃逸的发生。

看到这里，或许很多人会联想到，KEYTRUDA 有可能是通过打破这一恶性级联的发生而发挥抗肿瘤作用的。没错，它是一种人源化的单克隆抗体，摄入体内后，可以与 PD-1 相结合。

因为有了这个「第三者插足」，PD-1 与其配体 PD-L1/L2 的结合在很大程度上被阻断，而人体内生的抗肿瘤机制则被加强。

简而概之：

PD-L1 如同肿瘤细胞发射的子弹，当子弹击中靶标 PD-1 时，一系列恶性级联就会逐次发生。而 KEYTRUDA 与 PD-1 结合后，就像给后者装上了一副盾牌，PD-1 /PD-L1信号通路即被阻断。

这样一来，原本肆虐的肿瘤细胞就可以得到有效抑制。

异病同治

此次批准的这个「广谱抗肿瘤药」，其实并没有这么「广谱」，这是一种帮助大家理解的说法。

事实上，它适应人群有两类：

微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。

微卫星又称「短串联重复序列」，单位长度为 1～6bp，遍布人类染色体的编码和非编码区域。DNA 聚合酶在这些区域行使功能时，易发生错误，导致碱基匹配错误。虽然 DNA 错配修复系统能够识别并修复这列错误，但当这一系统存在缺陷时，便会发生微卫星不稳定。

目前医学界的观点是，微卫星不稳定的程度与肿瘤的发生呈正相关。

研究表明，携带有 MSI-H 或 dMMR 的实体瘤细胞，更容易累积突变，从而产生大量异源抗原。

如果通过某种方式，令这类细胞能够有效地被淋巴细胞所识别，将会带来更好的预后，而这这正是免疫治疗药物的用武之地。

成功实例

2015 年，新英格兰医学杂志报道，传统治疗失败的微卫星不稳定肿瘤患者在应用 KEYTRUDA 治疗时出现应答，纳入研究的肿瘤类型包括结直肠癌、胆管癌、食管癌、小肠癌及胃癌。此外，其他研究者进行的相关研究也有类似的发现。这一系列结果令 FDA 在当年授予 KEYTRUDA 突破性疗法认定。

促使 FDA 给予上市决定的研究数据来自 5 项单臂非对照临床试验，研究共纳入 149 名肿瘤患者，涵盖 15 种实体瘤类型，而且所有患者都有微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的情况。

纳入研究的患者均定期接受相应剂量的 KEYTRUDA 的治疗，治疗周期的上限为 24 个月，除非在这期间，患者出现了难以接受的毒性或疾病发生进展。

根据最终结果，病情部分缓解者有 48 人，完全缓解者有 11 人，总体客观缓解率达到了 39.6%。在病情出现缓解的患者中，缓解时长逾半年者超过 78%。

更令人振奋的是，KEYTRUDA 在多种实体瘤中都表现出良好的疗效。基于这些结果，FDA 最终加速批准它上市，用于治疗所有存在微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的情况的实体瘤患者。

自从 1997 年，曲妥珠单抗与利妥昔单抗分别获批用于转移性乳腺癌和弥散性大细胞性 B 细胞淋巴瘤开始，精准医学的理念便日渐萌芽。

依据靶点而非肿瘤来源开展异病同治，根据肿瘤的异质性情况开展同病异治，成为越来越多学者所推崇的理念。此次新药获批，无疑是在这一理念指导下的重大进步。（责任编辑：猫羯座、lightningwing）