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国自然科学假说的5大常见框架，你的项目用的哪种？

猫头鹰教室 · 公众号 · · 2025-01-01 00:10

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在国自然项目中，科学假说是项目的灵魂。国自然项目一般构成包括 6 个部分（不一定全部都有）： A 基因、 B 通路 / 信号轴、 C 细胞和表型、 D 疾病和临床问题、 E 干预方式（如药物、治疗方法等）和 F 风险因素 ，根据项目的主要创新点可以起不同的题目（ 国自然题目的5种常见结构和写法，你的项目用的哪种？ ），而根据关键的几个要素的关系，我们总结了科学假说思路的 5 大常见框架模式： A-B-C 单线式、反馈回路（正反馈、负反馈）、（细胞 / 器官 / 细胞器）交互、平衡与失衡、依赖与非依赖，下面我们就分别展开说一下。

一、 A-B-C 单线式

这种方式是大家最熟悉，也是用的最多的方式，框架模式还是 “ A 基因通过 B 信号轴调控 C 细胞表型促进 D 疾病进展 ” 这种。当然，这个框架下的写法不仅适用于第一种，其它写法也可以，比如写法 2 、写法 3 等。虽然写法不同，但本质上还是 A-B-C 单线下来的方式：

PLK1 通过 UHRF1/DNMT1 信号轴 调控肿瘤微环境介导前列腺癌免疫治疗抵抗的机制研究

CD226 分子通过 PI3K/AKT 信号轴 对 iTreg 细胞治疗类风湿关节炎的影响及机制研究

基于 TGF- β /CXCL12/CXCR4 信号轴 探讨化痰散结方调控肿瘤相关成纤维细胞介导的三阴性乳腺癌免疫逃逸机制

Leptin receptor 阳性细胞 通过分泌 Hedgehog 蛋白调控椎间盘退变及修复的谱系研究

扩张型心肌病心肌损伤新机制 ： TBC1D15/ 胞质 DNA-PKcs 介导的线粒体 - 炎症小体 - 细胞焦亡级联效应

LDHA 调控 HMGB1 乳酸化介导 TAMs 极化在结直肠癌肝转移中的作用 及祛瘀解毒方的干预

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二、正、负反馈回路

反馈回路我们也介绍过好几期了，与 A-B-C 单线式的区别是信号回到 A 或者 B 从而形成闭环。根据信号调控方式的不同，正、负反馈是大家用的最多的：

基于 PPAR γ /Omentin-1/miR-3571 正反馈回路 介导的血管周围脂肪 - 内皮细胞 crosstalk 探讨何首乌改善肥胖血管内皮衰老的机制

NPWT 通过 YAP 介导 Prox1-Vegfr3 反馈回路 促进糖尿病创面淋巴管新生的机制研究

基于“乳酸代谢 -NRF2 乳酸化 反馈回路 ”探究非酒精性脂肪肝的发病机制和治疗方法

补肾活血法通过靶向“ PKM2/H3K18la/HMGB1 ” 正反馈回路 抑制子宫内膜间质细胞衰老改善 URSA 蜕膜化缺陷的机制研究

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三、 A-B 交互式

A-B 交互式中的交互，可以从多层次、多尺度展开，比如细胞 - 细胞间交互、细胞器 - 细胞器交互、器官 - 器官间交互（这个有很多做的是内分泌途径），即 A （细胞、细胞器和器官）与 B （细胞、细胞器和器官）之间交互，在器官之间一般叫 “A-B 轴 ” ，比如脑 - 肠轴。

当然这种交互不一定是同层次、同尺度的，比如 A 器官与 B 细胞；并且这种交互的“媒介”也有各种方式： 外泌体、代谢物、激素等生物活性物质、神经递质等等 。可以说，这是一个非常大和火的领域，值得一个重大计划。

cGAS-STING 通路调控 巨噬细胞与血管内皮细胞交互 作用在 MDA5+ 皮肌炎中的机制研究

“运动模拟外泌体”载 Clusterin 调控 巨噬细胞与软骨细胞交互 作用治疗骨关节炎及其机制研究

POSTN-SPP1 正反馈环路介导的 myCAF- 肿瘤交互作用 促进 FH 缺陷型肾细胞癌恶性进展的分子机制研究

内质网应激 IRE1 α蛋白通过肝 - 脑轴调控化疗副作用发生的作用和机制研究

肠道菌群 - 吲哚 -AhR-CCR4 轴介导 “肠 - 脑”对话 在阿尔茨海默病小胶质细胞突触修剪中的作用及机制研究

TRPM7 调控 PDK4 介导的 线粒体内质网结构偶联 在骨关节炎关节软骨细胞衰老中的作用及其机制

SOX9 调控 线粒体 - 内质网细胞器互作 参与血管平滑肌细胞衰老与腹主动脉瘤的机制研究

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四、平衡与失衡

从正常生理的平衡和稳态，到疾病进展过程中的失衡，是另外一种常见的假说框架。不管是免疫细胞间（如 Th17/Treg 、巨噬细胞 M1/M2 ），还是分子层面（转录调控中的激活 - 抑制因子、不同可变剪接产物平衡）都比较常见：

具核梭杆菌通过 PDE2A 调控糖酵解依赖性 Th17/Treg 失衡在溃疡性结肠炎中的作用及机制研究

壮医药线点灸通过调节 Th17/Treg 失衡治疗膝骨性关节炎的干预效应研究

基于 T 细胞代谢重编程研究二十五味儿茶丸通过促进亚精胺合成纠正 Treg/Th17 失衡治疗类风湿关节炎的作用机制

高原低氧上调肝脏 ANGPTL4 基因的表达导致巨噬细胞 M1/M2 比例失衡 从而促进肝脂肪化的机制研究

五、依赖与非依赖

这个主题我们也说过很多了。 从青年项目创新来说，非经典、非依赖途径完全可以作为机制创新的落脚点；当然从面上项目来说，可以在依赖与非依赖的基础上再加其它创新点 ：

组蛋白去甲基化酶 UTX 以 酶非依赖方式 上调 AR 活性在去势抵抗前列腺癌中的作用及机制研究

核仁蛋白 NAT10 以 ac4C 非依赖方式 调控代谢重编程促进心肌梗死后心脏再生的机制研究

EZH2 介导 TMZ 耐药的新机制： PRC2 非依赖 的转录活性和 PRC2 介导的 cGAS-STING 激活

METTL3 通过 m6A 依赖和非依赖途径 共同调控 JAK1/STAT3 信号通路进而促进结直肠癌发生发展的机制研究

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