核心产品获FDA孤儿药认定！原基因泰克班底解锁靶向髓细胞的新型癌症免疫疗法| 独家专访廖晓伶

2020 年 10 月，Immune-Onc Therapeutics（下文称 “Immune-Onc”）的领先在研产品 IO-202 获得美国 FDA 孤儿药资格，用于治疗急性髓系白血病（AML）—— 一种医疗需求亟待满足的恶性疾病。获“孤儿药认定”有助于加速IO-202 推进全球市场。 据介绍，这是一款靶向全新髓细胞免疫检查点 LILRB4 的单克隆抗体，在血液瘤和实体瘤中同时具有治疗潜力。

髓系细胞由造血干细胞分化而来，包括单核/巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、以及肥大细胞等，它们在肿瘤的发生发展过程中扮演着重要的角色。髓系细胞在肿瘤微环境中的大量存在，通常会介导肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长和转移。

近来，靶向 PD-1/PD-L1 的 T 细胞免疫检查点抑制剂已成为多种实体瘤的标准疗法，但仍有 70-80% 的实体瘤患者对现有的肿瘤免疫疗法响应不够持久，改变肿瘤微环境似乎有潜力解决这些问题。 因此，如何通过调节免疫抑制性的肿瘤微环境 —— 尤其是其中的髓源抑制性细胞 （MDSC） —— 来提高癌症免疫疗法的响应度和持久性，便成为最近药物研发的一个前沿方向。

上文提到的 Immune-Onc 就是主攻髓细胞免疫检查点最为活跃的公司之一。 Immune-Onc 位于美国旧金山湾区，是一家处于临床研究阶段的生物技术新锐公司。该公司致力于开发下一代肿瘤免疫疗法，针对未被满足的医疗需求，正迅速推进其全球首创新药的产品线。公司的领先在研产品目前在 I 期临床试验阶段，第二个在研产品预计明年初进入临床。

Immune-Onc 是由华裔科学家与企业家共同创办的癌症免疫疗法公司，成立于 2016 年。该公司针对全新的髓细胞免疫检查点（myeloid checkpoint）开发了多条管线。2017 年该公司赢得由世界最大的生物技术产业组织 BIO 所评选的 “初创公司活力奖”；2018 年又入选美国生物医药行业知名媒体网站 BioSpace 所评选的 “2018 年北美生物技术新锐 20 强”。

Immune-Onc 由廖晓伶博士和连续创业者余国良博士共同创建。 廖晓伶作为 Immune-Onc 的首席执行官，拥有近 22 年科学研究、药物研发和商业化的领导经验。她博士师从 2017 年诺贝尔生理学或医学奖获得者 Michael Rosbash，并曾在基因泰克从事了近 14 年的全球药物开发领导工作。

联合创始人余国良拥有多重身份：他是连续创业者、科学家以及风险投资家。他博士师从 2009 年诺贝尔生理学或医学奖获得者 Elizabeth Blackburn，并投资和创立了 20 多家生物技术公司，包括冠科美博、健新原力等。

廖晓伶告诉生辉，Immune-Onc 的管理团队在药物开发领域具有丰富的经验： 团队成员曾领导或贡献了 50 多个 IND 申请以及 7 款药物的获批上市 —— 其中有 3 款成为了年销售额超过十亿美元的 “重磅药物” 。

其管理团队可以称得上是基因泰克班底：首席医学官 Paul Woodard 博士曾在基因泰克担任 Tecentriq®（atezolizumab）在血液瘤方面的全球开发团队负责人，也是 Tecentriq® 组合疗法在实体瘤（包括三阴性乳腺癌）全球开发方面的重要团队成员；首席科学官宋安博士在基因泰克工作了 16 年，代表生物分析部门负责或参与了 40 多项 IND / CTA 和 BLA / MAA 的审批申请，包括 Rituxan®，Avastin®，Herceptin®、Lucentis®、Kadcyla®、Tecentriq® 和 Ocrevus® 等。

图 | 管理团队（从左到右依次为廖晓伶、首席医学官 Paul Woodard 博士、首席科学官宋安博士、商务拓展和运营负责人李冀博士）（来源： Immune-Onc 官网）

对于 Immune-Onc 主攻髓细胞免疫检查点 LILRB 受体家族和管线布局的底层逻辑，生辉与 Immune-Onc 创始人兼首席执行官廖晓伶聊了聊。

“肿瘤免疫的下一个突破口”

“2016 年入局肿瘤免疫治疗是否起步有点晚？”

“当时肿瘤免疫疗法日渐成熟，两款 PD-1 产品相继获批，肿瘤免疫疗法显示出了巨大的潜力。我觉得肿瘤免疫治疗方兴未艾，真正的肿瘤免疫疗法才刚刚开始。我决定从全新的靶点入手，寻找肿瘤免疫的下一个突破口。” 廖晓伶对当时创业的契机感慨道。

有了创业的想法以后，她和多年好友余国良一拍即合，决定成立 Immune-Onc，开发 “First-in-Class” 肿瘤免疫疗法。

成立 Immune-Onc 以后，廖晓伶开始着手寻找研究项目。“2016 年，业界都在做围绕 T 细胞靶点的免疫抑制剂和激动剂。我的想法是我们的方向一定要有差异化，新药研发一定要以科学为依据。我当时阅读了大量科学文献，对肿瘤微环境中的髓系细胞很感兴趣，并决定以髓细胞表达的 LILRB 家族作为突破口，作为肿瘤免疫靶点。”

早在 1997 年，LILRB 受体首次被鉴定并发现。 近年来，对于髓细胞免疫检查点的研究日益增加，在肿瘤微环境中起免疫抑制作用的 LILRB 受体作为一组极具潜力的肿瘤免疫靶点也逐渐得到越来越多的关注。

LILRB 家族和 LILRA 家族同属于白细胞免疫球蛋白样受体（LILR）家族，前者为抑制性，后者为激活性。LILRB 家族包括 LILRB1-LILRB5 共 5 个 “成员”。其中，LILRB1 在髓系细胞、B 细胞、NK 细胞亚群和 T 细胞上面广泛表达，LILRB2-LILRB5 则主要在髓系细胞上面表达。

图 | LILRB 家族成员（来源：Cell Cycle）

目前，除 Immune-Onc 之外，默沙东、吉利德等制药巨头亦已开始布局靶向 LILRB 受体或通路的产品管线。

默沙东从美国纳斯达克上市公司 Agenus 引进了靶向 LILRB2 的抗体 MK-4830；MK-4830 与 “K 药” 联用的 II 期临床试验已经启动。今年 9 月，默沙东在投资者会议上公布推进一个靶向 LILRB4 的抗体进入临床 I 期阶段；今年 7 月，吉利德斥资 3 亿美元收购 Tizona Therapeutics 公司 49.9% 的股权，意在将后者一个靶向 LILRB1 和 LILRB2 配体 HLA-G 的抗体药收入囊中，当时这款在研药申报的 IND 刚得到 FDA 默许进入临床 I 期。

扩展实体瘤适应症，关注中国市场

成立四年来，Immune-Onc 一直围绕 LILRB 家族进行研发工作，其发展可以分为三步： 一 是与全球顶尖学术机构的科学家合作，在学术创新的基础上，依靠团队丰富的药物研发经验，全面加速下一代创新疗法的研发进程； 二 是针对医疗需求亟待满足的适应症，搭建多条首创新药产品管线； 三 是扩建核心能力和扩充资源，以推动多项临床试验，拓展实体瘤适应症，从而加速为患者开发更多的创新疗法。

廖晓伶告诉生辉，Immune-Onc 是全球最先针对 LILRB 受体家族开发创新药的生物制药公司之一，所以产品管线一开始的定位就是：“First-in-Class”，同时具有成为 “Best-in-Class” 的潜力。

据了解，该公司目前已经围绕 LILRB 家族开发了多条产品管线，包括单抗、双抗以及 CAR-T 细胞疗法，其领先在研产品则是靶向 LILRB4 的 IO-202 以及靶向 LILRB2 的 IO-108。

图 | 在研部分管线（来源：Immune-Onc 官网）

IO-202 和 IO-108 的潜力如何？

IO-202 是一款靶向 LILRB4 的单克隆抗体，在血液瘤和实体瘤中同时具有治疗潜力。其首选适应症是 AML，这得益于张成城团队在该领域的学术积累。张成城是美国著名的生物医学研究中心 —— 德克萨斯大学西南医学中心 —— 的终身教授，研究方向主要在阐释免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）在癌症和造血干细胞中的作用。他是 Immune-Onc 的科学顾问委员会成员，也是该公司的科学创始人。

2018 年，张成城、安志强和张凝艳领导的团队同 Immune-Onc 合作，一起在 Nature 上发表了重磅研究成果。他们发现 LILRB4 及其信号通路在 AML 发病过程中的免疫抑制和促进肿瘤浸润的作用，并且证明阻断 LILRB4 可以解除癌细胞对免疫系统的抑制，激活 T 细胞的杀伤性，并阻止 AML 病情恶化。

张成城曾在接受媒体采访时表示：“AML 的预后极差，在开展针对这类癌症的创新疗法的研发上，免疫抑制性微环境会是下一个前沿”。

AML 是一种髓系细胞恶性增殖造成的癌症，属于常见的血液恶性肿瘤，大约占全部急性白血病的 70％左右。AML 病情进展迅速，患者如未及时接受干预治疗通常会在数周至数个月内丧命。根据美国国家癌症研究所的数据统计，2020 年美国将有大约 20,000 例 AML 新增病例，且 5 年总体生存率低于 30％。AML 的治疗目前以化疗和靶向治疗为主；靶向药主要针对存在某种基因突变的患者。总体而言，当前的治疗方法的疗效比较局限。

廖晓伶介绍说， IO-202 可以同时逆转 LILRB4 在血液瘤中的两条信号通路：阻断 “不要杀我” 信号，激活 T 细胞；同时阻断 “别发现我” 信号，让肿瘤细胞暴露出来。 此外，LILRB4 在血液瘤中专一地表达在癌细胞上，靶向 LILRB4 不会对不表达它的正常细胞造成损伤。

图 | IO-202 作用机制（来源：Immune-Onc 官网）

今年 10 月，IO-202 获得 FDA “孤儿药资格”，用于治疗 AML。获得该资格后，能享用的优惠政策包括：FDA 对临床研究的支持，特殊费用的减免，在美国上市后的七年市场独占权 —— 这些政策能加快 IO-202 后续的临床开发和未来的商业化。

廖晓伶告诉生辉，获得 FDA 孤儿药资格是 IO-202 的一个重要里程碑，有助于其加速进入美国市场，也证明了 Immune-Onc 的创新转化能力以及科学药物开发能力。

廖晓伶透露，IO-202 的临床 I 期已顺利开展，由 MD Anderson 癌症中心的 AML 专家 Courtney DiNardo 医学博士牵头，美国多个一流临床中心参与。同时，Immune-Onc 还发现 IO-202 在实体瘤中的潜力，正积极探索其与 PD-1/PD-L1 抑制剂或其它标准疗法联用在实体瘤中的疗效。

目前，Immune-Onc 对全球首创新药 IO-202 的布局，已形成 “产品即管线” 的势态。除此之外，Immune-Onc 还在开发针对 LILRB4 的双抗和 CAR-T 疗法。

图 | 全球首创新药 IO-202 的开发策略（来源：Immune-Onc）

IO-108 是 Immune-Onc 的另一款领先在研产品。 这是一款靶向髓细胞免疫检查点 LILRB2 的抑制剂，现正处于临床申报研究（IND-enabling）阶段，Immune-Onc 计划明年第二季度向 FDA 递交 IND 申请。在实体瘤中，LILRB2 可以与肿瘤微环境中的相关配体 HLA-G、ANGPTLs 和 SEMA4A 相互作用，介导肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长。

廖晓伶指出：“实体瘤中浸润着很多免疫细胞，其中最多的免疫细胞是巨噬细胞。在肿瘤微环境中浸润的巨噬细胞通常具有免疫抑制性。通过研发一种LILRB2特异抗体可以解除髓系细胞抑制性。我们发现IO-108在治疗实体瘤中具有很大的潜力，它能够激活肿瘤微环境中的髓系细胞，使其发挥抗肿瘤效果。”

此外，IO-108 可以对在肿瘤微环境中的免疫抑制性的髓系细胞重新编程，致使其表现出促炎症的表型，从而募集并激活 T 细胞。