IGC 2024专访 | 创新驱动肿瘤治疗：程旭东博士前瞻肿瘤疫苗新纪元

采访嘉宾：葛啸虎，天津外泌体科技有限公司，董事长；淇嘉科技 (苏州) 有限公司，创始人

程旭东博士是中生康元创始人之一。学生时代师从89年诺贝尔化学奖得主，RNA技术先驱Sidney Altman博士，在RNA疫苗研发领域积累了深厚的专业知识和丰富的行业经验，并在药物发现和创新药研发等领域发表了多篇重量级研究论文。2016年归国后，因为肿瘤治疗性疫苗研发和产业化方面的突出贡献，获得了多项政府荣誉和奖项。

在全球范围内，新型肿瘤疫苗及联合疗法临床研究正在不断推进。请教一下程博士，目前肿瘤疫苗开发的全球开发现状是怎样的？不同技术的肿瘤疫苗的发展趋势和潜力如何？

过去几十年里，肿瘤疫苗研究虽然持续进行，但成效甚微。早期的肿瘤疫苗研发思路与传统预防性疫苗相似，集中在肿瘤异常表达或过度表达的自身抗原，称为肿瘤相关抗原（TAA）上，希望通过 递送一种或几种TAA，达到控制肿瘤进展的效果 。 然而由于TAA特异性T细胞受中枢和/或外周耐受的影响，且增加了疫苗诱导自身免疫毒性的风险，使得临床效果较为有限。尤其是几种这一类型的肿瘤疫苗在大型临床试验中陆续失败后，迫使研究者的注意力转向了更加个性化的肿瘤疫苗研发。

研发中的个性化肿瘤疫苗中最有希望的 当数基于AI技术开发的肿瘤新生抗原(neoantigen)疫苗。 这种产品的研发在新冠疫情期间得到了极大的关注。其原理是：对肿瘤样本进行基因测序，然后通过AI算法分析癌基因突变和表达信息，进而筛选出每个患者特有的肿瘤新生抗原用于制备疫苗。 核心是肿瘤新生抗原， 这是一种由肿瘤细胞内的癌基因突变产生的附着在肿瘤细胞表面的小肽段，是肿瘤细胞区别于正常细胞的分子标签， 能够帮助人体免疫系统识别肿瘤细胞，进而激发机体抗肿瘤免疫应答。

当前， 肿瘤新生抗原疫苗的研发 已经成为国际上肿瘤创新药物领域的热点方向。有多个临床试验在进行中或已经完成，研究数据积极。其中美国 Moderna 公司的mRNA疫苗已经接近完成III期临床，数据显示，能够显著延长胰腺癌患者的生存时间。国内于2023年后也 批准了4款该类型产品的 IND，其中有两款产品进入了I期临床。

越来越多研究表明，新生抗原在肿瘤免疫治疗中起着关键作用，新生抗原的识别筛选和鉴定加速了肿瘤患者个性化免疫治疗的发展，终将使更多患者受益。您认为目前个性化新抗原肿瘤疫苗开发的挑战还有哪些？

个性化新抗原肿瘤疫苗开发的确也面临着不少挑战。比如以下这几点：

首先， 肿瘤新生抗原的筛选问题。 基于NGS测序信息和算法预测是当前主流的新生抗原筛选策略，全球的研究机构和企业已经开发了许多生物信息学算法。然而，这些算法的效率仍然存在争议。在一项对13项已发表研究的荟萃分析中，使用的生物信息学预测的新生抗原肽只有不到2.7%的比例进入人体后会被T细胞识别。同时，即便筛选到有真实免疫原性的肿瘤新生抗原，接下来又会面临肿瘤异质性和免疫编辑的影响。理论上应该 优选肿瘤细胞主克隆所表达的抗原， 而非占比很小的亚克隆的抗原，然而，破译肿瘤克隆亚群的结构及其表达的抗原并非易事，比如，肿瘤细胞主克隆和亚克隆，以及各自表达的抗原类别和数量是动态变化的，肿瘤的免疫编辑对最具免疫原性的肿瘤抗原会施加免疫选择压力，使得相应的肿瘤克隆逃避T细胞免疫的影响。随着选择压力的变化，最初被选定的疫苗靶点，即新生抗原，会失去作用，导致疫苗失效。因此， 深度解析肿瘤微环境，解析肿瘤亚群及其表达的抗原的动态变化，从而筛选到合适的新生抗原，也是疫苗靶点选择的一个挑战。

其次， 佐剂的选择问题。 传统疫苗，如病毒片段，可以作为其自身的佐剂，因为它们可以通过多种模式识别受体（PRRs）刺激先天免疫，如Toll样受体（TLRs）、RIG-I样受体和cGAS–STING通路。但是肿瘤新生抗原疫苗需要强效的外源佐剂来协调刺激免疫系统，以诱导强大的CD4+和CD8+T细胞反应。在过去的100年里，只有六种人用佐剂被批准上市，包括铝佐剂、水包油乳液角鲨烯佐剂MF59、AS01（其含有单磷酰脂质A加皂苷组分QS-21）等，都是设计用于诱导不同程度的TH1型和TH2型混合免疫反应。但是肿瘤新生抗原疫苗需要促进TH1细胞和CTL免疫的佐剂，如可以通过刺激TLR9来激活APC的CpG-ODNs、可以诱导I型IFNs1进而扩增抗原特异性CD8+T细胞的STING激动剂等。可商业化获得的这一类型的佐剂很少， 如何筛选和不同剂型疫苗匹配的，而且免疫毒性可控的佐剂，是肿瘤新生抗原疫苗产品开发的另外一个挑战。

最后是 生产问题。 肿瘤新抗原疫苗需要个性化和定制化生产，针对每个患者的产品都是独立的一个GMP生产批次，这导致了生产周期较长，成本高企。企业不可能为生产一个批次的产品而建一个生产线，因此共线生产不可避免。共线生产采用共用设备和耗材，有交叉污染的风险。比如mRNA疫苗，有没有混杂其他质粒序列的质粒对最终mRNA产品的质量至关重要，而且清洗和验证工序也会占用了大量的项目时间，进一步导致生产周期较长。比如新生抗原mRNA疫苗，需要2-3个月制备时间，使得晚期的生存期较短的恶性肿瘤病人就无法成为目标治疗人群。这些问题如何解决，也是生产层面要面对的首要挑战。

祝贺程博士和团队近期在ASCO大会公布了新型肿瘤疫苗治疗胶质母细胞瘤方面的突破性进展。其中，我们的技术特点有哪些？我们还将开展哪些临床开发策略？以及适应症还将有哪些探索和考量？

今年ASCO公布的这项研究是全球范围内第一次将“CD40通路活化且负载多个肿瘤新生抗原的DC细胞产品”投入到人体的临床试验， 临床疗效超出预期。 研究旨在个性化肿瘤疫苗联合标准治疗方案在初诊断GBM患者中的疗效与安全性，共入组了11位受试者，完成后可评效的受试者有10位。

我们知道，GBM在临床上表现为高度侵袭性生长和易复发的特征， 临床治疗一直是神经肿瘤领域面临的挑战。 尤其是IDH基因野生型的GBM患者，术后6-9个月基本会复发，一般生存期很难超过16个月，预后极差。这项研究入组了一批IDH基因野生型的GBM受试者。研究结果表明，经过联合治疗后 受试者的生存时间和无进展生存时间都有显著的延长， 截至24年8月20日，治疗组尚无受试者死亡。其中60%受试者生存时间超过22.2个月（最长35.1个月），70%受试者无进展，其中6例无进展超过15个月，尽管目前生存数据还不成熟，但相比既往标准治疗数据，中位生存期和无进展生存期分别只有14.6个月和6.9个月，受试者的临床获益相当明显。尤其值得一提的是，进展的3位受试者后续接受其他治疗，衔接PD-1治疗的两位受试者都在短期内实现CR，当前一位保持无瘤状态已达18个月，一位3个月，充分显示了肿瘤新生抗原疫苗衔接PD-1治疗所具有的强大抗肿瘤能力。这一数据也为后续联合PD-1治疗GBM提供了宝贵经验。

这项研究采用了 多项创新技术。 这其中，AI算法和大数据技术快速精准解析个性化靶点是核心。多靶点策略覆盖多个肿瘤细胞亚群，能够有效对抗肿瘤异质性，并避免耐药性的发生。其次，CD40分子通路激活技术，诱导出更高水平的共刺激分子，显著增强了DC细胞的抗肿瘤活性。最后在临床应用端，研究者将这种功能增强的多靶点DC细胞与一线化疗药物TMZ结合， 制定合理的联合治疗方案， 使得药物组合在患者体内引发更强效和持久的抗肿瘤免疫应答反应。

中生康元在肿瘤疫苗这一创新领域的发展目标尤为引人注目。在未来三年内，您计划中生康元在肿瘤疫苗领域实现哪些关键里程碑，还将有哪些管线布局和开发规划？

“个性化树突状细胞注射液”是当前CDE重点培育的“肿瘤新生抗原药物”品种。 2023年5月在国内获批IND后，当前在解放军301医院和天坛医院分别开展的消化道肿瘤和GBM的I期临床即将完成，安全性和有效性数据非常积极。数据显示，该产品能够显著延长了初诊断GBM 患者生存时间；和PD-1联合后对复发 GBM患者能够达到完全缓解 （ CR ） 的效果。对于末线肝癌受试者进行单药治疗，也有多个Pr和SD的案例。 我们正在积极准备这款产品的GBM适应症将于2025年2月展开的关键性临床研究，并希望在2026年在国内率先提交作为恶性脑瘤一线用药的附条件上市申请。

为配合产品的注册申报和上市进度，公司也正在北京昌平的政策扶持下筹建2000人份/年临床用药产能的个性化肿瘤治疗性疫苗量产基地，建成后将能满足华北区恶性脑瘤病人的临床用药需求，并有力推动该产品的商业化开发进程。

期待这款创新产品及其联合用药策略尽快通过临床研究的验证，并早日进入GBM患者的临床治疗药物目录。

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