【历史钩沉】临床血脂指标争议背后，人种差异让中美分道扬镳

一百年前，两位学者用不同的饲料喂养兔子，一组喂养含高胆固醇的饲料，另一组喂青草或青菜。喂养4周后发现，喂高胆固醇的兔子出现高胆固醇症，8周后出现动脉粥样硬化；12周后，这组兔子个个得了冠心病。而素食组兔子的血胆固醇浓度正常，血管壁光滑，没有丝毫动脉粥样硬化（下简称AS）。

从那时起，医学专家们，就开始形成一个医学共识，即高胆固醇是造成AS的罪魁祸首。在医学界，可以称之为“百年胆固醇学说”。

在普通老百姓严重，提起AS通常会称之为高血脂，所谓血脂，其实不是单一物质，80年代大量冠状动脉造影资料显示，冠状动脉病变严重程度与血总胆固醇(下简称TC)、低密度脂蛋白胆固醇(下简称LDL-C)及载脂蛋白B(下简称ApoB)水平呈正相关。

多个流行病学研究的数据证实，在人体内血胆固醇水平升高可导致心肌梗死和冠心病死亡危险增加。

在大量流行病学资料和循证医学证据支持下，美国率先开展同时面向临床医生和社会公众的国家胆固醇教育计划(NCEP)，并制订了成人血脂异常治疗指南(ATP)，推广以饮食和运动为基础的治疗性生活方式改变，强调以降低血浆LDL-C水平为目标的规范化抗AS治疗。

后来，几乎有关膳食所有指南，都强调：减少能升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的食物，如保持胆固醇摄入量小于200 mg/d，减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入。

在国际上，极有标杆意义的《美国居民膳食指南》是美国官方发布的营养健康指南，由美国卫生与公众服务部、农业部联合发布，每5年更新一次，适用于所有2岁及以上的美国居民。

但是，最新的美国膳食指南《2015-2020年美国居民膳食指南》反而取消了膳食胆固醇每天300mg的摄入限制。但指南也指出，这并不意味着膳食胆固醇在健康的饮食习惯中不重要。这也不意味着大量摄入膳食胆固醇对健康无害。

这一变化，其实意味着国际学术界长期对于胆固醇的看法有了巨大的变化。例如2013年11月12日,美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)发布的《2013 ACC/AHA控制胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病风险指南》放弃了特定的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)治疗目标，不再追求控制标准,而强调医师应该根据患者的临床评价进行选择性治疗。

业内人士几乎用“分道扬镳”来形容这一变化，美国学术界的新观点认为，现有的科学证据支持在心脏健康生活方式的基础上，采用“适当强度”的他汀治疗以降低风险，明确指出了四项“主要的他汀获益人群”，这些人群可从“高强度”他汀治疗（使LDL-C降低至少50%）或“中强度”他汀治疗（使LDL-C降低约30%—49%）获益。

在“百年胆固醇学说”遭遇挑战的时候，中国应该采取同样的策略呢？从国内医学专家的反馈看，大家普遍不认可这种巨大的转变。

北京安贞医院赵冬教授2004年发表在《循环》杂志的一项研究表明，1984-1999年正值改革开放的前一段时间，因心肌梗死死亡的北京市居民明显增加，因冠心病而死亡的男性增加了50%，女性增加了27%，而35~44岁男性心肌梗死患者的病死率增加了111%。

在这篇名为《解释北京1984-1999年冠心病死亡率增加》的文章发现了其中的奥秘，这一段时间，北京人胆固醇从4.30 mmol/L增至5.33 mmol/L，增幅达24%。仅这一个因素就能解释77%的人群因冠心病死亡。饮食的因素难咎其责，在1978-1992年15年，北京居民的红肉、鸡蛋和牛奶的消耗量增加了5倍。

中国健康与营养调查显示，1989年我国男性居民食用胆固醇仅为100 mg/d，至2009年，已逼近300 mg/d。与此同时，2002年中国健康与营养调查显示，我国居民平均总胆固醇水平为3.81 mmol/L，而在2007-2008年由杨文英教授领衔的中国国家糖尿病和代谢紊乱研究的结果公布时，平均总胆固醇水平已达4.72 mmol/L，上升达23.9%。

从流行病学的角度分析，人群血清胆固醇水平的升高将导致2010年-2030年期间我国心血管病事件约增加920万。我国儿童青少年高胆固醇血症患病率也有明显升高，预示未来中国成人血脂异常患病及相关疾病负担将继续加重。

从各类在中国当地进行的研究看，大家认定的逻辑是，高胆固醇就是吃出来的，而生活水平提高，带来的健康危机又是空前的。可以说，在目前的中国，对于胆固醇问题的关注比以往任何时候都显得迫切。

自从胆固醇学说诞生以来，指南推荐心血管高危者将LDL-C降至2.6 mmol/L以下，并建议极高危患者将LDL降至1.8 mmol/L或更低，但是，自从2013年以来，美国推出一系列的指南没有设立调脂的靶目标值。

美国指南没有鼓励公众改变饮食习惯以减少动脉粥样硬化的发生，而是通过扩大处于“高危人群范围”的方法，让人们吃更多的药物。

即使是低危人群，也鼓励服用低剂量他汀类药物，这简直“不可容忍”。部分报道认为，新指南并不是基于公众利益、以科学为指导，而是背后站着制药公司的影子，他们急于扩大自己的市场，因而披上AHA/ACC的外衣，销售更多的药物。如成功的话，目前210亿美元的市场份额将会增至420亿美元。

很多美国专家也反对这种观点，积极捍卫“百年胆固醇学说”。他们认为，即使在饮用水中放入他汀类药物，心血管死亡仍是大多数人死亡的首要原因。因为现代生活方式抵消了他汀类药物疗效。在世界上，无论是北美、欧洲还是亚洲，他汀类药物不能治愈冠心病，因为人们一直在食用很多导致动脉粥样硬化的食品。

更重要的是，高强度的他汀治疗能够适用于中国患者吗？恐怕是不能的。

已有研究表明，中国人群对他汀治疗的耐受性不如欧美患者，HPS2-THRIVE研究结果显示，相同剂量他汀治疗时，中国患者出现骨骼肌病风险是欧洲患者的10倍，肝脏损害风险是欧洲患者的3倍。因此，在临床实践中，不宜为追求大幅度降脂或所谓降脂外作用而使用大剂量或高强度他汀。

对少数基线血脂水平特别高的患者，可采取常规剂量他汀联合依折麦布治疗，在保证安全和耐受的前提下，获得满意的降脂疗效，提高长期治疗达标率。

从临床治疗上看，依折麦布的出现，对于中国患者比较有利。

他汀类药物主要通过抑制肝脏胆固醇的合成而降低胆固醇的浓度，但肠道胆固醇的吸收会代偿性增加，从而抵消一部分他汀类药物的作用。而胆固醇吸收抑制剂主要通过减少肠道内固醇类物质的吸收发挥降胆固醇作用。

对于新患者选择初始治疗方案，想要实现LDL-C降幅超过50%，使用依折麦布联合他汀治疗的日治疗费用远远低于使用他汀加量治疗。比较发现，采用依折麦布联合阿托伐他汀(10mg/10mg)的治疗方案，日治疗费用为17.5元；而采用阿托伐他汀加量的治疗方案（20mg*4），日治疗费用约为43.6元，是前者的近2.5倍。

对于初始使用他汀单药不达标的患者，相比于将原他汀剂量加倍，在原剂量他汀基础上联合依折麦布更具医药经济价值。TEMPO临床研究结果显示，采用联合应用依折麦布和阿托伐他汀（10mg/10mg）的治疗方案，每单位LDL-C下降产生的费用为0.31元；而采用阿托伐他汀剂量加倍（10mg*2）的治疗方案，每单位LDL-C下降产生的费用为0.7元，是前者花费的近2.3倍。

另一种备受期待的药物就是PCSK9抑制剂，该药物是一种由甾醇调控结合蛋白(SREBPs)转录控制的分泌型丝氨酸蛋白酶，与肝细胞上LDL受体(LDL-R)产生相互作用，血浆中的PCSK9与LDL-C颗粒结合所形成的复合体通过胞饮作用进入细胞内，溶酶体则将LDL-R和LDL-C复合体全部降解，导致肝细胞表面LDL-R减少，肝细胞对LDL-C颗粒清除能力下降[36]。因而PCSK9能够强力调控血浆LDL-C水平。

研究表明，PCSK9基因增益突变可导致LDL-C大幅度升高和冠心病死亡；而PCSK9基因无效突变则LDL-C降低28%，15年内心血管死亡和心肌梗死的危险降低88%。治疗剂量下的他汀类药物抑制HMG辅酶A还原酶后，通过SREBPs上调PCSK9，从而限制了他汀剂量依赖的降脂作用。

抗PCSK9药物已成为近期降脂治疗研究的热点，特别是对他汀治疗未达标或不能耐受的高胆固醇血症患者，以及家族性高胆固醇血症患者。但长期治疗的安全性及其心血管临床获益尚需大规模临床研究加以验证。目前，2个独立的大规模随机对照研究已启动，ODYSSEY研究和FOURNIER研究分别考察在他汀治疗的基础上，PCSK9抑制剂长期治疗对ACS患者和稳定性冠心病患者的心血管临床转归终点及安全性的影响。

AS性心脑血管疾病已经成为我国最重要的致死和致残疾病。回顾近百年来临床血脂和动脉粥样硬化研究历史，血脂异常(TC及LDL-C水平升高)是AS的致病性危险因素，降低血浆LDL-C水平是当前最有效延缓AS进展、降低心血管疾病风险的临床策略。长期坚持以他汀药物为基石的降脂治疗能显著改善高危心血管疾病患者的预后。中等强度他汀治疗能满足大多数中国患者的降脂达标要求，且安全性和耐受性良好；必要时联合依折麦布以获得满意降脂临床获益。

资料来源：

http://blog.sina.com.cn/s/blog_4ff8e2b30101fhog.html

http://cjcv.org.cn/CN112148201502/55026.jhtml