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砜基吡啶盐试剂的亲核链式异构化用于构建各类亚磺酰化合物

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2025-01-16 08:09

正文

近年来，有机硫化合物广泛应用于有机合成、制药、农业、高分子科学和生物化学等多个领域。在这些含硫化合物中，亚磺酰衍生物在制药、天然产品、荧光探针等各种领域中都得到显著的应用（图1a）。与砜类和亚砜类化合物相比，包括亚磺酸酯和亚磺酰胺在内的四价硫中心物种的构建方法仍未得到充分发展，而且存在一些缺陷（图1b）。例如通过二硫化物或硫醇的部分氧化以及磺酰氯的还原转化通常会出现多价硫中心的过度氧化以及还原的问题。同时，利用亚磺酰氯、亚砜和亚磺酸盐来获得亚磺酰化合物往往需要使用不稳定的前体和苛刻的反应条件。

图1. 基于砜基吡啶盐的亲核链式异构化构建亚磺酰类化合物

王毅教授课题组长期致力于氧化还原活性试剂的创制，并在该领域取得了一系列研究进展 ( Angew. Chem. Int. Ed . 2019 , 58 , 624; Sci. Adv. , 2019 , 5 , eaaw9516; Angew. Chem. Int. Ed . 2020 , 59 , 21875; Nat. Commun . 2020 , 11 , 2572; Nature Comm ., 2022 , 13 , 3515;. Nature Comm. , 2024 , 15 , 6116; Sci. Adv ., 2024 , 10 , ads5410)。最近，该课题组开发了一种 砜基吡啶试剂，能够通过该试剂的亲核链式异构化高效构建亚磺酰类化合物。 亲核取代（Nucleophilic Substitution）是有机化学中的一个基本反应，在有机合成、材料、制药和生物化学中起着举足轻重的作用。值得注意的是，在现有机理的基础上探索不同的过程仍然是对这种传统方法的重要补充。在经典的Mukaiyama酯化反应中，吡啶离子盐被用来引发羧酸和醇的缩合反应。受此启发，作者设想 N -甲基吡啶分子也可以激活砜，从而在温和的条件下构建亚磺酸酯和亚磺酰胺。在此，作者利用易于制备且稳定的磺酰基吡啶鎓盐 (SulPy) 作为亚磺酰基转移试剂，开启了亲核链取代 ( S _N C) 过程，用于复杂分子的直接还原亚磺酰化（图1）。

图2. 机理探究

为了揭示反应历程，作者与韩国高等技术研究院 Sukbok Chang 教授团队合作开展机理探索。选取苄醇 1b 和SulPy 2a 作为模板进行DFT计算研究，结果表明在动力学和热力学上，作为起始步骤（图2b）SulPy 2a 在2号位上与苄醇 1b 和 Na ₃ PO ₄ 发生亲核芳香取代反应是有利的，反应可通过TS-I，形成2-烷氧基吡啶副产物 II 和亚磺酸盐 III （[ II + III +N a ₃ HP O ₄ ]，Δ G ^‡ = 2. 7 kcal/mol, Δ G ^‡ = -65.3 kcal/mol）。在标准反应条件下， 1b 和 2a 反应后，作者利用高分辨质谱（HRMS）监测到了中间体 II ，同时还检测到了相应的产物 3 ，收率为84%（图2c）。此外，在使用二氟甲基苯基亚磺酸钠 4a 和分离制备的 II 进行反应时，没有形成亚磺酰化产物 3 ，这排除了2-烷氧基吡啶鎓 II 直接形成亚磺酰化产物的进一步可能机理途径，这意味着亚磺酸盐 III 在生成相应的亚磺酰化产物中发挥了额外的作用（图2d）。这些结果促使作者提出了一种机制，即额外的SulPy 2a 与亚磺酸盐 III 发生反应（图2b）。有趣的是，作者发现亚磺酸盐 III 在将额外的SulPy试剂（ 2a ）转化为亲核亚砜酯中间体 IV 的过程中起到了催化剂的作用，并通过另一个 S _N Ar过渡态TS-II，其合理的Δ G ^‡ 值为15.7 kcal/mol（图2b）。同时，生成的亚磺酸盐 III 可以再次参与SulPy 2a 与亲电中间体 IV 的异构化反应，因此作者将这一过程称为亲核链式反应（ S _N C）。事实上，通过核磁共振分析（图2e）观察到，涉及醇 1b 、SulPy 2a 和不同亚磺酸钠 5a 的反应形成了混合亚磺酸酯（ 3 和 4 ），从而表明 2a 和 5a 在反应过程中存在亲核芳香取代（ S _N Ar）作用，提供了活性S（IV）中间体（如 IV ）。在这种情况下，中间体 IV 可被视为活化的亚磺酸盐，易与中性苄醇发生亲核取代反应，并通过与阴离子Tf O ^- （ TS-III ，Δ G ^‡ = 15.4 kcal/mol）的氢键作用，最终与吡啶酮副产物 V 一起形成所需的亚磺酰化产物 3 （图2b）。

图3. 胺作为亲核源底物拓展

随后，有了对该亚磺酰化方案机理以及反应条件的认识，作者首先考察了胺类亲核物的反应性（图3）。令人欣喜的是，SulPy 2a 与一系列生物活性相关的胺类化合物反应在室温下顺利进行，以良好到极佳的收率轻松获得相应的亚磺酰胺化合物（ 5-30 ）。无论是一级伯胺，二级伯胺或者是三级伯胺，都能够在体系中很好的兼容。同时，仲胺也是理想的反应底物。值得一提的是，即使使用无机氯化铵盐作为亲核剂，亚磺酰化反应仍然能够高效进行。

图4. 醇作为亲核源底物拓展

在验证了胺作为亲核试剂与SulPy反应的可靠性后，作者发现该亚磺酰化方案可与醇类亲核物结合，生产亚磺酸酯产物（图4）。值得注意的是，所有类别的醇，包括伯醇、仲醇、叔醇以及酚类，都能在温和的条件下被有效地亚磺酰化。此外，目前使用SulPy试剂的亚磺酰化反应显示出对伯醇的明显偏好，这可能是由于伯醇具有较高的亲核性，这表明利用该反应方法进行区域和/或化学选择性亚磺酰化反应前景广阔。

图5. 不同砜基吡啶盐底物拓展

继上述醇和胺与SulPy 2a 成功发生亚磺酰化反应之后，我们进一步研究了包含不同取代基的砜基吡啶盐试剂的反应活性（图5）。如前所述，一系列砜基吡啶盐试剂衍生物很容易用巯基吡啶和卤化物、醇和羧酸市售来源上合成。同时，不同的砜基吡啶盐试剂在该策略中都能够很好兼容，以中等至较高的收率得到对于的亚磺酰类衍生物。

图6. 构建生物电子等排体

接下来，作者尝试进一步研究目前的亚磺酰化方法在药物化学中的应用。鉴于亚磺酰基被认为是羰基的生物电子等排体，因此合成含羰基生物活性分子的亚磺酰基类似物具有相当的意义（图6）。事实上，通过采用作者的实用程序已经成功合成了从含酰胺药物的亚磺酰酰胺变体（ 90-94 ），而且产率令人满意。这种高效的亚磺酰化方法还被成功地用于构建醋酸阿比特龙（CYP17 抑制剂， 95 ）和托帕卡因（局部麻醉剂， 96 ）的亚磺酸酯类似物。此外，丁二醇的二亚磺酰化反应也能有效地生成抗白血病的白消安（Busulfan）类似物（ 97 ）。此外，还高产合成了抗心律失常磺酰胺药物（决奈达隆）的亚磺酰胺类似物（ 98 ）。

除此之外，该方法成功地将两种生物相关成分结合到一个亚磺酰基桥中（图7a）。例如，从科里内酯出发，可以得到包含活性结构的砜基吡啶磺酸盐，随后分别转化为亚磺酰胺 99 和亚磺酸酯 100 。同样，布洛芬和儿茶酚亚甲醚也被转化为相应的亚磺酰胺和酯（ 101-104 ），从而突出了当前方案在后期功能化方面的应用前景。

图7. 该方法的应用研究

随后，作者还考察了所获得的亚磺酰胺或亚磺酸酯后修饰的可行性（图7b）。在PhI(OAc ) ₂ 的作用下，亚磺酰胺（ 94 ）或亚磺酸酯（ 103 ）的氧化转化效率很高，可分别得到相应的磺酰亚胺衍生物 105 和 106 。作者将亚磺酰胺（ 104 ）通过磺酰亚胺酰氯中间体高效转化为磺酰亚胺衍生物。根据这程序工艺，磺酰亚胺酰氟（ 107 ）、磺酰亚胺酰胺（ 108 ）和磺酰亚胺酯（ 109 ）也能以良好的收率获得（图7c）。通过这种方法，与药理相关的分子可以逐步拼接到硫中心，为后续的药物设计提供了新的途径。

小结

砜基吡啶盐试剂的亲核链式异构化用于构建各类亚磺酰化合物

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