CAR-T细胞疗法通常用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，但输注前经挽救或桥接治疗会使患者处于完全缓解（CR）状态。目前仅有有限的研究评估了在CR状态下接受CAR-T细胞输注患者的预后。该研究共纳入134例在CAR-T输注前达到CR的LBCL患者，研究结果显示在输注两年后，无进展生存率为43.5%、总生存率为63.8%，两年内的非复发死亡率和复发/进展的累积发生率分别为9.2%和47.3%。3级或以上的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率分别为2.2%和8.2%。总之，在经过多次治疗后达到CR的LBCL患者中，部分患者在两年内未出现疾病进展。此外，该治疗的毒性反应表现出色，3级CRS和ICANS的发生率非常低。
大B细胞淋巴瘤是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，通常可以通过一线化疗免疫治疗治愈。对一线治疗无反应或在治疗后复发的患者，预后往往较差。根据复发的时间，具有治愈倾向的治疗选择包括挽救化疗后进行自体造血干细胞移植（autoHCT）或CD19靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的CAR-T产品，包括axi-cel、tisa-cel和liso-cel，复发和/或难治性LBCL患者在2017年后经两线或更多线化疗方案失败后可以开始接受治疗。随着这些新疗法的普遍开展，越来越多的LBCL患者接受了CAR-T治疗。对于已确定使用CAR-T治疗的患者，通常先获得授权，然后进行白细胞分离以制造产品。根据疾病的体积和相关症状，患者可能在白细胞分离前后接受桥接治疗，以期在CAR-T治疗前减少肿瘤负荷。有时接受桥接（或挽救）治疗的患者在CAR-T输注前的分期评估中达到影像学和/或代谢完全缓解（CR）。虽然美国移植与细胞治疗协会（ASTCT）指南支持在CR状态下考虑autoHCT，但由于患者已为治疗做好准备以及切换到其他巩固方案（如autoHCT）时存在困难，许多患者直接接受CAR-T治疗。
然而，对于这种临床情况的管理决策仍然缺乏指导，因为前瞻性临床试验通常针对有活动性疾病的患者，并且只有少数样本量较小的回顾性报告（N=7~71例患者）探讨了这一问题。此外，理论上，因缺乏足够的CD19+肿瘤细胞而导致的CAR-T细胞扩展不足可能会阻碍在低或不可测量肿瘤负荷情况下的使用。鉴于这一实际知识缺口，研究者使用国际血液与骨髓移植研究中心（CIBMTR）的观察性数据库，评估了在CR状态下接受输注的LBCL患者的CAR-T治疗结果。相关研究结果发表在
Leukemia
杂志上，现介绍如下。
CIBMTR是一个由全球超过380个移植中心组成的工作组。本研究中纳入的患者为诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤或原发性纵隔B细胞淋巴瘤的成人患者（年龄≥18岁），统称为LBCL，在2018年至2021年期间在影像学和/或代谢CR状态下接受了CAR-T治疗。患者接受了axi-cel、tisa-cel或liso-cel的CAR-T细胞产品。
主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括非复发死亡率（NRM）和进展/复发。根据ASTCT共识标准，报告细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
总共纳入来自53个中心的134例LBCL患者，均在CAR-T治疗前处于CR状态。患者在CAR-T治疗前特征见表1。患者的中位年龄为63.9岁。大多数患者为男性（N=74；55.2%），白人（N=102；76.1%）。高危疾病特征包括具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（N=13；9.7%）、III/IV期（N=66；49.3%）、CAR-T治疗前的LDH升高（N=47；35.1%），以及对一线治疗的耐药性（N=34；25.4%）。患者此前接受的治疗线数中位数为3。没有患者在二线治疗中接受CAR-T。44例（32.8%）患者先前接受过autoHCT，而7例（5.2%）患者先前接受过alloHCT。41例（30.6%）患者接受了桥接治疗。在接受桥接治疗的41例患者中，34例进行了PET/CT扫描、4例进行了CT扫描以确认CR。3例患者没有进行重复影像学检查，但在桥接治疗开始前已处于CR状态。Axi-cel是最常输注的CAR-T产品（N=67；50%），其次是tisa-cel（N=65；48.5%）。在CAR-T治疗前，117例（87.3%）患者进行了PET/CT扫描。中位随访时间为24.3个月。
表1 纳入研究患者的基线信息
在不良反应方面，CRS的总体发生率为59.7%（N=80），其中3级或更高的CRS发生率为2.2%（N=3）。CRS的中位发病时间为3天。ICANS的总体发生率为23.8%（N=32），其中3级或更高的ICANS发生率为8.2%（N=11）。ICANS的中位发病时间为6天。按产品分层，axi-cel的3级或更高级别CRS的发生率为1.5%（N=1），而tisa-cel的发生率为3%（N=2）。axi-cel的3级或更高级别ICANS的发生率为15%（N=10），而tisa-cel的发生率为1.5%（N=1）。
在最近的随访中，46例（34.3%）患者被报告为已故。最常见的死亡原因是复发或疾病进展，有26例（56.5%）死亡，其次是感染（8/46；17.4%），其中包括4例（8.7%）死于COVID-19。ICANS导致了2例（4.3%）死亡。见表2。
表2 死亡原因汇总
1个月的中性粒细胞恢复累积发生率为93.9%，而100天的血小板恢复累积发生率为95.2%。两年的NRM累积发生率为9.2%，而复发/进展的发生率为47.3%。在输注后两年，PFS和OS分别为43.5%和63.8%，见图1。单变量分析显示，接受5条或更多治疗线的患者在CAR-T后的PFS较差（见图2）。此外，研究者评估了在影像学检查后一个月内接受CAR-T输注的患者和在影像学检查后超过30天接受输注的患者的结局。1年NRM（p=0.67）、2年复发/进展（p=0.56）、2年PFS（p=0.37）或2年OS（p=0.28）均未发现显著差异。
在这项使用CIBMTR登记的数据进行的回顾性分析中，研究者报告了134例在CR状态下接受CAR-T治疗患者的结局。这是迄今为止针对处于CR状态的LBCL患者进行CD19 CAR-T治疗的最大研究。
这项分析存在一些回顾性登记研究固有的局限性。鉴于这一亚群的罕见性，即使在CIBMTR登记中，队列数量仍然较少。可能存在患者选择偏差和中心特定的实践差异。此分析中仅报告了能够接受CAR-T治疗的患者。这些患者可能较年轻，具有较好的体能状态，并且能够获得CAR-T治疗。此外，无法确定最后一线治疗与CAR-T输注对治疗结果的相对贡献。
综上，这项基于登记的研究探讨了在两线或更多前线治疗后没有影像学或代谢可测量疾病的LBCL患者使用商业CD19靶向CAR-T的结果。尽管2年PFS的结果与活动性疾病患者预期的结果相似，但较低的严重CRS和ICANS发生率令人鼓舞。然而，这项研究并没有回答在CR状态下进行CAR-T输注前复发和难治性LBCL患者的适当治疗顺序的问题。目前没有数据指导此类患者是否应转变治疗策略为autoHCT或继续按计划进行CAR-T。本研究中有46例患者曾接受过先前的autoHCT，因此重复自体巩固治疗并非合理的临床选择。尽管前瞻性研究将CD19靶向CAR-T作为巩固治疗的方向，回顾性分析也提供有关治疗趋势的有益见解。
参考文献：
Chimeric antigen receptor T-cell infusion for large B-cell lymphoma in complete remission: a center for international blood and marrow transplant research analysis. Leukemia. 2024 Jul;38(7):1564-1569. doi: 10.1038/s41375-024-02242-6. Epub 2024 May 15.
