空间代谢组学（Spatial Metabolomics）是通过整合质谱成像（Mass Spectrometry Imaging, MSI）与代谢组学分析方法，通过对组织切片进行扫描，直接检测代谢物的空间分布。这种技术可以将代谢组学的研究从“整体水平”提升到“空间水平”，能够对生物样本中的代谢物进行精准检测，包括其种类、含量及空间分布信息（定性、定量、定位）。简单来说，它不仅告诉你样本中有哪些代谢物以及它们的含量，还能告诉你这些代谢物在组织或细胞中的具体分布位置。
空间代谢组学通过揭示空间异质性、解析疾病机制和助力药物研发，提供的高分辨率数据不仅为高水平论文奠定了基础，还能显著提升项目的学术影响力。其技术创新性和多组学整合潜力，使国自然申请项目更具竞争力。接下来，我们将探讨空间代谢组学的常见研究思路。
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1.1空间代谢技术与靶向代谢技术/非靶代谢技术的联合使用
知识点补充：靶向代谢组、非靶向代谢组和空间代谢组是代谢组学研究中的三种方法。
靶向代谢组专注于
特定代谢物的定量分析，
具有高灵敏度和准确性，适用于验证已知代谢物或生物标志物；
非靶向代谢组则
全面检测样本中的代谢物
，可用于发现新的生物标志物和代谢途径；
案例一：
2023年
研究人员在
Redox Biology期刊（影响因子10.787）
发表了一项题为“
Targeting succinate metabolism to decrease brain injury upon mechanical thrombectomy treatment of ischemic stroke
”的研究。该研究通过整合非靶向代谢组学、靶向代谢组学及空间代谢组学技术，揭示了在缺血性中风机械取栓治疗后，缺血再灌注期间抑制琥珀酸代谢能够显著减轻脑损伤。这一发现为缺血性中风的治疗提供了新的理论依据和潜在干预靶点。
案例一：靶向琥珀酸代谢以减少缺血性卒中机械血栓切除术治疗后的脑损伤
1.2.空间代谢技术与其他组学进行多组学联合分析
空间代谢技术能够提供生物样本中代谢物在空间上的分布信息，而转录组学、蛋白质组学等则分别提供基因表达和蛋白质表达的信息。这种多层次的整合使得研究者能够更全面地理解细胞功能和组织微环境的相互作用。
案例二：
本研究利用蛋白质组学和空间代谢组学等技术，深入探究了神经元胞体在静息和激活状态下的葡萄糖代谢模式。研究发现，与传统认知不同，神经元胞体主要依赖有氧糖酵解而非氧化磷酸化来生成ATP。这一代谢过程的关键调控酶是丙酮酸激酶2（PKM2），其在胞体中的表达水平显著高于轴突末梢。通过构建小鼠模型，研究发现当PKM2被敲除后，神经元胞体的代谢模式从有氧糖酵解转变为氧化磷酸化，进而引发氧化损伤和多巴胺能神经元的丢失。
案例二：需氧糖酵解是神经元胞体中葡萄糖代谢的主要方式，可防止氧化损伤
1.3空间代谢组学+分子对接
分子对接（Molecular Docking）主要用于预测小分子（如药物或配体）与大分子（如蛋白质或核酸）的结合模式以及结合能。其目的是评估小分子如何与目标生物大分子相互作用，以便为药物开发、设计和筛选提供理论依据。
空间代谢组学提供了在生物体内不同空间位置的代谢信息，而分子对接可以帮助预测和分析代谢物与靶标蛋白质之间的相互作用。这种结合可以清晰地揭示不同细胞类型或亚克隆在空间中的代谢功能及其与蛋白质的相互关系，更容易识别与特定疾病或生物过程相关的代谢物和靶标，为药物开发提供重要线索。
案例三：
何首乌(蓼科，PM)的肝毒性一直备受关注，但由于其多成分、多靶点的特点，相关的毒性物质和机制尚未被阐明。研究人员进行了分子对接，结果显示PM-D的关键化合物与其主要靶点之间具有较强的结合活性。在先前基于斑马鱼胚胎模型的PM-D关键有毒成分筛查中，发现与其他成分相比，二蒽酮在极低浓度下会导致肝毒性和胚胎死亡。二蒽酮的结合能（包括HY-W-25、HY-W-26和HY-W-250）均低于其他成分，这进一步验证了二蒽酮可能与PM的肝毒性相关，为深入探讨二蒽酮的肝毒性机制提供了研究方向。
案例三：整合空间分辨代谢组学和网络毒理学研究何首乌组分 D 的肝毒性机制
1.4空间代谢组学+单细胞测序
单细胞测序技术，简单来说，就是在单个细胞水平上，对基因组、转录组及表观基因组水平进行测序分析的技术。
单细胞测序与空间代谢组结合，能够提供高分辨率、多层次的数据整合，精确定位细胞代谢活动，揭示细胞间相互作用。
单细胞转录组测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）是指对单个细胞内的mRNA进行测序，以获得该细胞的转录组信息。它与传统的转录组测序（通常是对一组细胞的合并样本进行测序）相比，单细胞测序能够揭示在同一组织或样本中不同细胞之间的转录差异，有助于理解细胞的多样性和复杂性。可以识别不同类型的细胞和细胞的状态变化，例如活跃的、休眠的或应答不同刺激的细胞。单细胞转录组数据可以用于推断细胞发育或分化的轨迹，帮助揭示生物过程中的动态变化。
案例四：
研究人员结合高分辨率空间代谢组数据、单细胞转录组和免疫荧光技术，揭示了人类肾脏分化过程中的独特代谢特征，实现了细胞级别的空间分辨率代谢研究。首先通过单细胞转录组识别了胎儿肾细胞中不同类型细胞的代谢差异，随后用空间代谢组数据进行了验证，发现了能量代谢与脂质重塑的差异。进一步地，研究人员对空间脂质组进行了伪时间分析和细胞类型特异性动态代谢分析，发现肾单位祖细胞在向成熟近端肾小管上皮细胞分化时，糖酵解转变为脂肪酸氧化。
案例四：空间动态代谢组学确定人肾分化中的代谢细胞命运轨迹
2.1动物实验+细胞实验+多组学分析+空间代谢组学+分子对接做补充
案例五：
黄芩作为一种常用于治疗慢性肝病的中药，已被证实具有抑制肝纤维化的作用。本研究以
黄芩素对肝硬化的保护作用
为核心，
本研究从方法学上对常规的多组学分析+空间代谢组学套路做出了补充，进一步使用分子对接技术，阐明药物和靶点的相互作用，
从整体到细胞、从分子到空间，全面揭示疾病机制和药物作用，最终证实了黄芩素能够在肝脏病变部位特异性积累，从而在肝损伤或纤维化的情况下发挥显著的保肝作用。
案例五：多组学和实验分析揭示了黄芩中的关键成分，通过调节 cPLA2 介导的花生四烯酸代谢来缓解肝纤维化
2.2非靶向代谢组学和靶向代谢组学，通过多组学整合与空间代谢组学技术+功能验证实验和不同层次的实验模型
案例六：
本研究采用空间代谢组学技术，整合靶向/非靶向代谢组学和蛋白质组学分析方法，系统研究了急性髓系白血病小鼠肝转移过程中的代谢重编程机制。研究发现肌酸代谢通路在AML转移过程中发挥关键调控作用，其代谢重编程为白血病细胞的增殖提供了重要支持。研究进一步证实，通过抑制肌酸转运蛋白Slc6a8可有效破坏白血病细胞的能量稳态，从而显著抑制其转移扩散。
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案例六：空间代谢组学强调急性髓系白血病小鼠通过肌酸通路进行代谢重编程
2.3单细胞测序+转录组+空间代谢组
案例七：
本研究通过构建糖尿病胫前动脉的空间多组学图谱，
整合了单细胞转录组、空间转录组和空间代谢组数据，
揭示了糖尿病血管的细胞组成和生物学功能特征。揭示了糖尿病血管钙化特征、平滑肌细胞表型转化趋势及其转录调控网络，发现平滑肌细胞可转化为促炎型、巨噬细胞样/泡沫样及成纤维细胞/软骨细胞样表型，这一过程由KDM5B、DDIT3等转录因子驱动。同时，研究构建了糖尿病血管代谢重编程网络，发现HNMT和CYP27A1在代谢重编程中起关键作用，为糖尿病大血管病变的机制研究和治疗提供了新的视角和证据。
案例七：空间多组学图谱揭示了糖尿病大血管病的平滑肌表型转化和代谢重编程
资料：【国自然25年申请宝典】
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