STTT | 新乡医学院孔二艳/复旦大学王小宁合作揭示脱髓鞘化疾病发病新机理

髓鞘形成是神经系统中的一个关键过程，它确保了生物体内快速有效的神经交流，促进了快速协调的反应。 髓鞘是这个过程的核心，髓鞘是一种特殊的绝缘层，包裹着神经元的轴突这种鞘对于动作电位的跳跃式传导是必不可少的，这种机制显著提高了电信号沿神经细胞传递的速度和效率。髓鞘是由复杂的神经胶质细胞膜包裹轴突膜形成的，形成一层绝缘层，使电信号能够在兰维耶结之间跳跃。与沿整个轴突长度连续传导相比，动作电位的跨越实质上加快了传导速度。髓鞘的形成和维持涉及复杂的细胞和分子相互作用。在中枢神经系统中，少突胶质细胞是负责髓鞘轴突形成的胶质细胞，而雪旺细胞在周围神经系统(PNS)中执行这一功能。这些胶质细胞围绕轴突轴伸展其膜，形成多个同心层，构成髓鞘。这种包裹过程受多种细胞表面蛋白和粘附分子的调控，包括细胞粘附分子(Cadms)，它们对确保髓磷脂的形成至关重要。 Cadms促进神经胶质细胞和轴突之间的相互作用，促进髓鞘的排列和稳定。

Cadms也被称为突触细胞粘附分子(SynCAM)或粘连蛋白样粘附分子(Necl)，具有独特的结构特征。 每个Cadm分子具有单个跨膜结构域，细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域和短的细胞质尾部。细胞外的 Ig 样结构域对于介导相邻细胞上的Cadms之间的异亲性相互作用是必不可少的，这对于髓鞘的正确排列和维持是必要的。Cadms胞内尾部含有各种蛋白质的结合基序，如4.1 G和PDZ序列，它们将Cadms连接到细胞骨架和细胞内信号通路。Cadm家族包括四个成员：Cadm1、Cadm2、Cadm3和Cadm4。其中， Cadm1、Cadm2和Cadm3均在神经胶质细胞和轴突上表达，而Cadm4主要在神经胶质细胞上表达。

Cadm2/3和Cadm4之间的相互作用对于髓鞘形成特别重要，因为它们促进髓鞘的正确排列和稳定。 已经观察到，Cadms的表达水平必须严格调节，以确保有效的髓鞘形成。Cadm4和Cadm3的过度或不足表达均可破坏髓鞘形成过程，导致神经功能受损，并导致各种神经系统疾病。与Cadm4功能破坏相关的一个值得注意的疾病是CMT神经病，这是一种以进行性肌肉无力和感觉丧失为特征的遗传性脱髓鞘疾病。研究表明，Cadm4水平降低是CMT神经病变的共同特征，表明Cadm4在维持正常神经功能中起着至关重要的作用。 尽管存在这些关联，但控制Cadm4调控的精确分子机制及其在脱髓鞘疾病中的作用仍未充分了解。

ZDHHC3介导的棕榈酰化通过控制PM的稳定定位和Cadm4蛋白的稳定性来调控中枢神经系统的髓鞘化 （图源自 Signal Transduction and Targeted Therapy ）

蛋白质组学的最新进展为内源性蛋白的翻译后修饰，特别是棕榈酰化的作用提供了新的见解。 这种可逆修饰包括在半胱氨酸残基上添加棕榈酸酯(一种16碳饱和脂肪酸)，显著影响棕榈酸化蛋白的几个特性，如疏水性增强、膜定位改变、蛋白-蛋白相互作用改变以及下游信号通路的改变。这个动态过程是由棕榈酰基转移酶催化的，也被称为ZDHHC家族，它添加棕榈酸酯，并通过像APT1/2, PPT1/2和ABHD17a这样的酶去除它。研究利用棕榈蛋白质组学鉴定了中枢神经系统中的棕榈酰化蛋白，发现Cadm4受棕榈酰化影响。这一发现促使进一步研究棕榈酰化在Cadm4功能中的作用及其对髓鞘形成的影响。此外，研究发现ZDHHC家族成员ZDHHC3是介导Cadm4棕榈酰化的关键酶。 值得注意的是，这种修饰对于维持Cadm4在PM上的稳定存在至关重要，这对于正常的中枢神经鞘形成至关重要。

为了阐明ZDHHC3-Cadm4棕榈酰化轴的重要性，研究采用了多学科方法，包括基因工程小鼠模型、生化分析、点突变和电子显微镜。 研究结果表明，ZDHHC3-Cadm4轴在中枢神经系统髓鞘形成中起着关键的、以前未被认识到的作用。出乎意料的是，在各种脱髓鞘小鼠模型中，Cadm4棕榈酰化的改变与神经炎症密切相关。这种神经炎症与认知功能受损相关，并提示ZDHHC3-Cadm4棕榈酰化轴的破坏可能有助于几种脱髓鞘疾病的发病机制。这些结果强调了靶向ZDHHC3-Cadm4棕榈酰化轴作为治疗与神经炎症相关的脱髓鞘疾病的治疗策略的潜力。通过推进对Cadm4调控的分子机制及其在髓鞘形成中的作用的理解，研究旨在为解决这些具有挑战性的神经系统疾病提供新见解和方法。 最终，目标是开发新的干预措施，可以改善以脱髓鞘和神经炎症为特征的疾病的治疗和管理。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01971-5