PD-L1发现者陈列平教授解惑anti-PD治疗的临床应用

演讲伊始，陈教授回顾了目前临床已获批可用的anti-PD药物，主要包括2个程序性死亡受体1（PD1）单抗（nivolumab、pembrolizumab）和3个程序性死亡受体配体-1（PD-L1）单抗（atezolizumab、avelumab、durvalumab），以及这些药物已获批的适应证。这5种药物，目前已对全球>25种肿瘤>120000的患者开展了治疗。

在获批的适应证中，陈教授专门提到了今年5月，美国食品与药物管理局（FDA）跨癌种批准pembrolizumab适应证用于确定有高度为卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者，这是首次根据突变而非病变发生部位进行批准，是非常重要的第一次。

根据现有的数据，陈教授总结了anti-PD治疗在所有瘤种中的总体反应率（ORR）：

表中所提供的是“all comer”入组患者条件下的ORR数据，即入组进行anti-PD治疗的患者并未经过生物标记物（biomarker）的检测。

而根据表中的数据可以看出，不同瘤种anti-PD治疗的有效性有显著的不同。针对差异的原因，陈教授也提供了以下3个解释：

1. 能否使免疫正常化（Normalizing Immunity）：anti-PD治疗发生效用的基础在于，患者机体已对肿瘤产生免疫反应，而anti-PD治疗是修复已产生免疫治疗中存在的问题，如果机体根本未对肿瘤产生反应，那anti-PD治疗根本无法发挥作用。因此，能否将患者免疫正常化，会造成不同患者接受anti-PD治疗有效性方面的差异。

据此，陈教授也建议临床，免疫治疗与传统化疗的治疗思路不同，传统化疗的剂量叠加策略事实上并不适用于anti-PD治疗。

2. 能否靶向肿瘤微环境（Targeting Tumor Miroenvironment）：既往很多免疫治疗（包括疫苗、细胞治疗等）均可引起很好的全身反应，但由于在微环境长出了问题，最终疗效不佳。针对这一问题，陈教授及其团队研究后发现，INFγ是其中一个关键因子。因此，针对anti-PD治疗能否起效，陈教授定了2个标准：① 在肿瘤部位INFγ诱导产生的PD-L1>90%；② 在正常组织中，PD-L1越少越好（以避免自身免疫性毒性）。如果在这两个标准上存在差异，则治疗有效性自然会产生差异。

3. 能否重置免疫（Resetting Immunity）：在临床中，很少有患者的免疫反应会完全衰竭，大部分只是存在问题。而在anti-PD治疗中，有一部分患者，不论之前问题多严重，在只用药物阻断了一个pathway后，其免疫系统存在的所有问题就实现自我纠正（链反应）。这种自我纠正非常重要，但对于具体哪类患者会发生这样的自我纠正，具体哪类分子能发生reset，目前都不清楚，还需要继续研究。

着眼现在，陈教授认为，anti-PD治疗在癌症领域最重要的关注点为：了解耐药机制（undersatnd the resistance）、更多可靠的生物标记物（more reliable biomarker）、改进现行治疗（Beyond current treatment regimes）。

陈教授将anti-PD治疗耐药分为以下3类：

1. 靶点缺失性耐药（“Targeting-Missing” Resistance）：主要为缺乏PD-L1表达及肿瘤微环境（TME）中T细胞/PD-1缺失。

2. 原发耐药（Primary Resistance）：这一类患者是指TME中PD-L1+/TIL，但患者从未对治疗产生反应。针对primary resistance，陈教授表示，目前发生这一类耐药类型的比例并不清楚，主要的问题在于，临床对PD-L1检测不足，而同时进行PD-L1和T细胞检测的更是少之又少。

3. 继发耐药（Acquied Resistance）：这类患者TME中PD-L1+/TIL，对治疗一开始有反应，但在治疗过程中（而非停药后）出现疾病进展或复发。

在此基础上，根据肿瘤免疫微环境（TIME）对晚期肿瘤进行分类：

从表中可看出，“Targeting-Missing” Resistance在实体瘤中预估占比约60%，表中的类I和IV类的发生是由于缺乏炎症反应（对于这两类中T细胞为何不针对肿瘤的机制现在仍不清楚，可能的解决策略为通过化疗、放疗等手段诱导炎症的产生来激发免疫反应），表中的类III发生的原因则为TME中除了PD-L1以外的其他pathways造成了免疫抑制。

PD-L1表达是目前常用的一个生物标记物，但也同时具有很多争议。作为PD-L1表达检测的最先使用者之一，陈教授指出，这一检测方式存在一定的缺陷，主要的困扰集中于假阳性和假阴性都可能出现，而出现假阳性或假阴性的原因，陈教授总结如下：

假阴性的原因： ① PD-L1表达的异质性：PD-L1表达很不均匀，有时只在整个肿瘤的某块组织表现为阳性，而其余部分为阴性。如果不是采用切块足够大的外科样本进行检测，很可能导致误差（误差率约为20%）；② PD-L1表达并非持续存在，而是有时间差异性，这是因为其表达与INFγ浓度相关；③ 先行治疗可能造成检查的假阴性。

假阳性的原因：① 炎症并非与肿瘤相关，因此产生的T细胞也不具有肿瘤特异性；② intrinsic induction （T4 tumor）；③ cytoplasmic protein：事实上，只有膜上的PD-L1才有功能，胞浆中的并无功能。临床检测中，有一部分患者仅在胞浆中存在PD-L1表达，因此虽检测显示PD-L1表达阳性，但其实治疗无效，对于这一差别的内在原因，目前也并不清楚，仍需要继续研究。

综上，陈教授总结目前可用anti-PD治疗的生物标记物包括：

1. PD-L1+及炎症（T细胞）：该检查的前提是采用足够大的外科样本进行检测；

2. MSI-hi/dMMR；

3. 突变负荷（mutation load）：需要注意该指标是一个抗原性指标而非免疫性指标；

4. 病毒感染（viral infection）。

对于临床关于如何应用anti-PD治疗生物标记物的疑问，陈教授的建议如下：

免疫治疗是近年来的研究热点，随着药物适应证的不断扩大，临床应用也不断扩展。对于anti-PD治疗的临床现状，陈教授也分享了其的思考与疑问：

陈教授认为，今后在研究入组中，应该避免“all comers”，而采取根据标记物筛选患者入组。另外，目前将anti-PD治疗主要用于晚期癌症的治疗，可能并非是最佳的使用方式，而可能是对最佳治疗机会的浪费。事实上，anti-PD治疗如果能用于早期患者效果应该会更好；另外，对于其他治疗起效后，用anti-PD治疗来预防复发也极有前景。为更好地发挥anti-PD治疗效用，临床也应该关注避免在anti-PD治疗前使用免疫抑制治疗。

展望未来：the end is the beginning

展望anti-PD治疗未来发展，陈教授指出主要的研究方向包括：

1. 发现新的免疫分子通路，了解肿瘤逃逸机制（Discover novel immune modulatory pathways and tumor escaping mechanisms）；

2. 了解耐药机制（Understand the resistance）；

3.  发现更多更准确的生物标记物（Improve biomarkers）；

4.  扩大治疗适应证（Expand to treat broad spectrum of patients）；

5.  探索联合治疗方案（Integrate multiple modalities of treatment）。

陈列平教授：目前关于HPD的都是临床观察结果，均非临床试验证据。对于HPD的出现，到底是否的确由免疫治疗引起，目前其实并不明确，还有待进一步的研究。

陈列平教授：在耐药分类中，所涉及的都是未经治疗的患者。但关于细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）单抗，我需要提醒，该类药物的临床试验中，是在黑色素瘤中获批，而在肺癌、卵巢癌、前列腺癌等多种癌种中，其均因为毒性过大而失败。

我以前常常和学生强调，在看文献时，一定要关注阴性结果的研究，因为这些结果常常能提高我们一些可能会忽略掉的重要信息。很多人可能只关注了CTLA-4的阳性结果，而忽略了这些阴性结果所显示的毒性，这点值得注意。

主要成果

所获奖项