PD-L1发现者陈列平教授解惑anti-PD治疗的临床应用

演讲伊始，陈教授回顾了目前临床已获批可用的anti-PD药物，主要包括2个程序性死亡受体1（PD1）单抗（nivolumab、pembrolizumab）和3个程序性死亡受体配体-1（PD-L1 ）单抗（atezolizumab、avelumab、durvalumab），以及这些药物已获批的适应证。这5种药物，目前已对全球>25种肿瘤>120000的患者开展了治疗。

在获批的适应证中，陈教授专门提到了今年5月，美国食品与药物管理局（FDA）跨癌种批准pembrolizumab适应证用于确定有高度为卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者，这是首次根据突变而非病变发生部位进行批准，是非常重要的第一次。

根据现有的数据，陈教授总结了anti-PD治疗在所有瘤种中的总体反应率（ORR）：

表中所提供的是“all comer”入组患者条件下的ORR数据，即入组进行anti-PD治疗的患者并未经过生物标记物（biomarker）的检测。

而根据表中的数据可以看出，不同瘤种anti-PD治疗的有效性有显著的不同。针对差异的原因，陈教授也提供了以下3个解释：

1 . 能否使 免疫正常化（Normalizing Immunity） ：anti-PD治疗发生效用的基础在于，患者机体已对肿瘤产生免疫反应，而anti-PD治疗是修复已产生免疫治疗中存在的问题，如果机体根本未对肿瘤产生反应，那anti-PD治疗根本无法发挥作用。因此，能否将患者免疫正常化，会造成不同患者接受anti-PD治疗有效性方面的差异。

据此，陈教授也建议临床，免疫治疗与传统化疗的治疗思路不同，传统化疗的剂量叠加策略事实上并不适用于anti-PD治疗。

2 . 能否 靶向肿瘤微环境（Targeting Tumor Miroenvironment） ：既往很多免疫治疗（包括疫苗、细胞治疗等）均可引起很好的全身反应，但由于在微环境长出了问题，最终疗效不佳。针对这一问题，陈教授及其团队研究后发现，INFγ是其中一个关键因子。因此，针对anti-PD治疗能否起效，陈教授定了2个标准： ① 在肿瘤部位INFγ诱导产生的PD-L1>90%；② 在正常组织中，PD-L1越少越好（以避免自身免疫性毒性）。如果在这两个标准上存在差异，则治疗有效性自然会产生差异。

3 . 能否 重置免疫（Resetting Immunity） ：在临床中，很少有患者的免疫反应会完全衰竭，大部分只是存在问题。而在anti-PD治疗中，有一部分患者，不论之前问题多严重，在只用药物阻断了一个pathway后，其免疫系统存在的所有问题就实现自我纠正（链反应）。这种自我纠正非常重要，但对于具体哪类患者会发生这样的自我纠正，具体哪类分子能发生reset，目前都不清楚，还需要继续研究。

着眼现在，陈教授认为，anti-PD治疗在癌症领域最重要的关注点为： 了解耐药机制（undersatnd the resistance） 、 更多可靠的生物标记物（more reliable biomarker） 、改进现行治疗（Beyond current treatment regimes）。

陈教授将anti-PD治疗耐药分为以下3类：

1 . 靶点缺失性耐药（“Targeting-Missing” Resistance） ：主要为缺乏PD-L1表达及肿瘤微环境（TME）中T细胞/PD-1缺失。

2 . 原发耐药（Primary Resistance ） ：这一类患者是指TME中PD-L1+/TIL，但患者从未对治疗产生反应。针对primary resistance，陈教授表示，目前发生这一类耐药类型的比例并不清楚，主要的问题在于，临床对PD-L1检测不足，而同时进行PD-L1和T细胞检测的更是少之又少。

3 . 继发耐药（Acquied Resistance） ：这类患者TME中PD-L1+/TIL，对治疗一开始有反应，但在治疗过程中（而非停药后）出现疾病进展或复发。

在此基础上，根据肿瘤免疫微环境（TIME）对晚期肿瘤进行分类：

从表中可看出，“Targeting-Missing” Resistance在实体瘤中预估占比约60%，表中的类I和IV类的发生是由于缺乏炎症反应（对于这两类中T细胞为何不针对肿瘤的机制现在仍不清楚，可能的解决策略为通过化疗、放疗等手段诱导炎症的产生来激发免疫反应），表中的类III发生的原因则为TME中除了PD-L1以外的其他pathways造成了免疫抑制。

PD-L1表达是目前常用的一个生物标记物，但也同时具有很多争议。作为PD-L1表达检测的最先使用者之一，陈教授指出，这一检测方式存在一定的缺陷，主要的困扰集中于假阳性和假阴性都可能出现，而出现假阳性或假阴性的原因，陈教授总结如下：

假阴性的原因： ① PD-L1表达的异质性：PD-L1表达很不均匀，有时只在整个肿瘤的某块组织表现为阳性，而其余部分为阴性。如果不是采用切块足够大的外科样本进行检测，很可能导致误差（误差率约为20%）；② PD-L1表达并非持续存在，而是有时间差异性，这是因为其表达与INFγ浓度相关；③ 先行治疗可能造成检查的假阴性。

假阳性的原因：① 炎症并非与肿瘤相关，因此产生的T细胞也不具有肿瘤特异性；② intrinsic induction （T4 tumor）；③ cytoplasmic protein：事实上，只有膜上的PD-L1才有功能，胞浆中的并无功能。临床检测中，有一部分患者仅在胞浆中存在PD-L1表达，因此虽检测显示PD-L1表达阳性，但其实治疗无效，对于这一差别的内在原因，目前也并不清楚，仍需要继续研究。

综上，陈教授总结目前可用anti-PD治疗的生物标记物包括：

1 . PD-L1+及炎症（T细胞）：该检查的前提是采用足够大的外科样本进行检测；

2 . MSI-hi/dMMR；

3 . 突变负荷（mutation load）：需要注意该指标是一个抗原性指标而非免疫性指标；

4 . 病毒感染（viral infection）。

对于临床关于如何应用anti-PD治疗生物标记物的疑问，陈教授的建议如下：

免疫治疗是近年来的研究热点，随着药物适应证的不断扩大，临床应用也不断扩展。对于anti-PD治疗的临床现状，陈教授也分享了其的思考与疑问：

陈教授认为，今后在研究入组中，应该避免“all comers”，而采取根据标记物筛选患者入组。另外，目前将anti-PD治疗主要用于晚期癌症的治疗，可能并非是最佳的使用方式，而可能是对最佳治疗机会的浪费。事实上，anti-PD治疗如果能用于早期患者效果应该会更好；另外，对于其他治疗起效后，用anti-PD治疗来预防复发也极有前景。为更好地发挥anti-PD治疗效用，临床也应该关注避免在anti-PD治疗前使用免疫抑制治疗。

展望未来：the end is the beginning

展望anti-PD治疗未来发展，陈教授指出主要的研究方向包括：

1 . 发现新的免疫分子通路，了解肿瘤逃逸机制（Discover novel immune modulatory pathways and tumor escaping mechanisms）；

2 . 了解耐药机制（Understand the resistance）；

3 .  发现更多更准确的生物标记物（Improve biomarkers）；

4 .  扩大治疗适应证（Expand to treat broad spectrum of patients）；

5 .  探索联合治疗方案（Integrate multiple modalities of treatment）。

陈列平教授 ：目前关于HPD的都是临床观察结果，均非临床试验证据。对于HPD的出现，到底是否的确由免疫治疗引起，目前其实并不明确，还有待进一步的研究。