最近靶向蛋白降解很火啊，新技术+重要的科学问题，发TOP期刊好像不难？！

小张聊科研 · 公众号 · 科研 · 2025-01-02 22:31

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上次我们介绍了靶蛋白降解的策略（ 国自然思路|蛋白稳定性和降解，除了泛素化-蛋白酶体途径外，还有哪些？ ），今天来看一篇 JCI 期刊上的研究： Targeted degradation of oncogenic KRASG12V triggers antitumor immunity in lung cancer models 靶向降解 KRAS G12V 触发肺癌模型中的抗肿瘤免疫反应：

非小细胞肺癌（ NSCLC ）是全球癌症死亡的主要原因之一，其中 KRAS 是肺腺癌中最常发生的致癌基因。 KRAS 是肺腺癌中最常发生的致癌基因， KRAS G12C 和 G12V 是最主要的突变形式， 直接针对 KRAS 一直是一个挑战，因为 KRAS 被认为是一个“不可成药”的靶点。 尽管 KRAS G12C 突变体的靶向治疗取得了进展，但针对 KRAS G12V 的研究较少，缺乏特异性抑制剂。 本研究利用 降解标签（ dTAG ）系统 ，针对 KRAS G12V 进行靶向降解，并研究其对肿瘤微环境（ TME ）的影响。

说明： 降解标签（ dTAG ）系统是一种用于实现目标蛋白质快速、特异性降解的技术。这一系统通过小分子化合物（称为 dTAG 分子）来招募 E3 泛素连接酶，从而标记目标蛋白质进行泛素化，并最终通过蛋白酶体途径将其降解。 dTAG 系统的优势在于它能够快速、特异性地降低目标蛋白质水平，包括那些传统上难以降解的蛋白质。

研究团队通过 dTAG 系统实现了 KRAS G12V 的特异性降解，并在小鼠模型中评估了其对肿瘤生长和 TME 的影响。研究发现， KRAS G12V 的降解能够抑制肿瘤生长，改变 TME ，并激活抗肿瘤免疫反应 ， 特别是 增强了CD8+T细胞的活性 ；此外，通过单细胞 RNA 测序技术，研究 揭示了 KRAS G12V 降解对免疫细胞亚群的影响，包括 M1 型巨噬细胞增加和 M2 型巨噬细胞减少，以及对 B 细胞亚群的影响 。最后， 通过体内中和抗体实验证实了KRAS G12V降解引发的抗肿瘤免疫反应 部分依赖于CD8+T细胞 。

下面我们看一下研究内容。

第一部分： KRAS G12V 降解的机制和效果

为了探究 KRAS G12V 降解的机制和效果，研究团队使用 dTAG 系统诱导 FKBP12F36V-KRASG12V 融合蛋白降解的实验，检测了 HA 标签和下游信号通路的变化。发现 dTAG 分子能够特异性地降解 FKBP12F36V-KRASG12V 融合蛋白，并伴随下游 pERK 信号的显著下降，说明 dTAG 系统能够有效降解 KRAS G12V 并抑制其信号通路。

第二部分： KRAS G12V 降解对肿瘤生长的影响

为了评估 KRAS G12V 降解对肿瘤生长的影响，研究团队在 FKBP12F36V-KRASG12V 基因工程小鼠模型（ GEMM ）中进行 dTAG 治疗的实验，检测了肿瘤体积和生存率的变化。发现 dTAG 治疗 显著减小了肿瘤体积并延长了小鼠的生存期，说明 KRAS G12V 的降解能够显著抑制肿瘤生长并提高生存率。

第三部分： KRAS G12V 降解对肿瘤微环境和免疫反应的影响

为了探究 KRAS G12V 降解对肿瘤微环境（ TME ）和免疫反应的影响，研究团队开展了单细胞 RNA 测序和流式细胞术分析，检测了肿瘤浸润性免疫细胞的变化。发现 KRAS G12V 降解能够增加效应和细胞毒性 CD8+T 细胞的数量，促进 M1 型巨噬细胞的增加，减少 M2 型巨噬细胞，以及影响 B 细胞的不同亚型，说明 KRAS G12V 降解能够重编程 TME ，增强抗肿瘤免疫反应。

第四部分： KRAS G12V 降解的抗肿瘤免疫依赖性

为了确定 KRAS G12V 降解引发的抗肿瘤免疫反应 是否依赖于特定的 T 细胞亚群，研究团队开展了体内中和抗体实验， 检测了 CD8+T 细胞和 CD4+T 细胞对 dTAG 治疗效果的影响。发现耗竭 CD8+T 细胞能够显著降低 dTAG 治疗效果，而 CD4+T 细胞的耗竭没有显著影响，说明 KRAS G12V 降解引发的抗肿瘤免疫反应部分依赖于 CD8+T 细胞。

最后我们简单总结一下。

我们看到这篇文章 从研究内容上并不复杂，但与我们平时自己做的课题相比还是有很多亮点， 首先是临床问题的选择 ，KRAS突变是肺癌等肿瘤的常见突变， 而临床用的靶向治疗的抑制剂针对的是G12C这个突变，而G12V的研究少很多，所以是未被满足的临床痛点 ；另外，药物开发一般比较常见的靶点特性是激酶（走抑制剂、激动剂这条路）、膜蛋白、分泌性蛋白（走抗体这条路）等， 因此KRAS G12V的突变体还没有好办法，所以正好适用靶蛋白降解的这个策略，之前我们介绍过的PROTACs、AUTACs等 。

所以研究团队就开发了 KRAS G12V突变体的降解标签（dTAG）系统，然后就是对dTAG的评价 ：包括了对KRAS G12V突变体的蛋白降解、基因敲除小鼠模型GEMM等，既包括肿瘤大小、小鼠生存率的影响， 也通过单细胞测序揭示dTAG对肿瘤微环境的影响（这里主要是巨噬细胞和CD8+T细胞），但是我们也看到并没有展示对体外细胞系的影响 ，最后研究发现 dTAG抑制肿瘤的作用是需要CD8+T细胞的，为了证明这一点，他们通过中和抗体发现是部分依赖于CD8+T细胞的。

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