NCB | 广州医科大学冯杜团队发现TFAM是一种自噬受体，通过结合细胞质线粒体DNA来限制炎症

iNature · 公众号 · · 2024-05-25 09:00

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当细胞受到应激时，来自产生能量的线粒体的DNA如果不被清除，就会泄漏出来，引发炎症免疫反应。 细胞采用一种称为自噬的质量控制系统来特异性地降解受损成分。

2024年5月23日，广州医科大学冯杜团队在 Nature Cell Biology 在线发表题为“ TFAM is an autophagy receptor that limits inflammation by binding to cytoplasmic mitochondrial DNA ”的研究论文， 该研究表明TFAM是一种自噬受体，通过结合细胞质线粒体DNA来限制炎症。 该研究发现线粒体转录因子A (TFAM) -一种结合线粒体DNA (mtDNA)的蛋白质-通过自噬酶体途径(称之为核吞噬)与自噬蛋白LC3相互作用，帮助消除泄漏的mtDNA。

TFAM包含一个称为LC3相互作用区(LIR)基序的分子邮政编码，使这种结合成为可能。虽然突变TFAM的LIR基序不会影响其正常的线粒体功能，但更多的mtDNA积聚在细胞质中，激活炎症信号通路。因此，TFAM介导泄漏mtDNA的自噬清除以限制炎症。 确定这一机制有助于了解细胞如何利用自噬机制选择性地靶向和降解炎症mtDNA。这些发现可以为涉及线粒体损伤和炎症的疾病的研究提供信息。

线粒体是通过氧化磷酸化产生ATP以支持细胞内稳态的重要细胞器。 它们还参与各种生理或病理过程，如细胞死亡、炎症和活性氧(ROS)的生成。线粒体含有自己的DNA(即线粒体DNA (mtDNA))，这与核DNA不同。在哺乳动物中，mtDNA是一种环状双链DNA分子，大小约为16.5千碱基，编码氧化磷酸化复合物的基本亚基。线粒体DNA可以浓缩成一种叫做线粒体核苷的蛋白质-DNA复合物。线粒体转录因子A (Mitochondrial transcription factor A，TFAM)是类核的主要组成部分，在线粒体DNA的转录、复制和包装中起着关键作用。 TFAM结合并包裹mtDNA的高迁移基团(HMG)盒，然后作为HMG蛋白执行其转录功能。

在各种刺激下，mtDNA可以从线粒体释放到细胞质中。 这是由于线粒体通透性破坏、电压依赖性阴离子通道(VDAC)低聚化或B细胞淋巴瘤2 (BCL2)拮抗剂/杀手和BCL2相关的X大孔的形成。之前报道过线粒体内膜蛋白禁止蛋白1调节炎症应激期间的通透性和mtDNA外排。 此外，胞质内mtDNA的释放—被认为是一种损伤相关的分子模式—促进了DNA感知炎症途径的激活，包括干扰素基因的环GMP-AMP合成酶刺激物。 (cGAS-STING)、Toll样受体9、NOD样受体蛋白3炎性小体和黑色素瘤2炎性小体中缺失的。

自噬是哺乳动物细胞中物质周转和体内平衡的保守过程。细胞质mtDNA的去除是必要的，因为它具有促炎的性质。 与受组蛋白保护的核DNA不同，mtDNA的类核结构缺乏组蛋白，使其容易受到压力或损伤。 已经确定了一些线粒体自噬受体，包括含有FUN14结构域1 (FUNDC1)、BCL2相互作用蛋白3 (BNIP3)、BCL2相互作用蛋白3样(BNIP3L/NIX)，禁止蛋白2 (PHB2)和含有ATP酶家族AAA结构域3B (ATAD3B)。

TFAM介导的核吞噬减轻cGAS-STING炎症通路的工作模型（图源自 Nature Cell Biology ）

虽然有研究调查了线粒体内mtDNA的降解，但分泌到细胞质中的mtDNA的去除机制尚不清楚。 有证据表明，其他途径也可能清除mtDNA，包括那些涉及3 ' DNA外切酶3 '端修复外切酶1 (TREX1)和线粒体衍生囊泡((MDVs)的途径。然而，选择性胞质mtDNA降解的机制仍未被探索。

该研究鉴定了主要的mtDNA结合蛋白TFAM作为类核清除的自噬受体。研究证明，在氧化或炎症应激期间，TFAM与微管相关蛋白1轻链3B (LC3B)相互作用，通过cGAS-STING途径减轻mtDNA诱导的炎症。因此，该研究研究为解释TFAM在这些疾病中的保护作用提供了一个潜在的途径，并表明TFAM可能是抗炎症治疗的潜在靶点。这表明mtDNA质量控制对了解mtDNA相关人类疾病的重要性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-024-01419-6

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