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Nature Nanotechnology: 超分子自组装,按需解离

先进材料  · 公众号  ·  · 2024-05-10 13:55

正文

药物按照其治疗指数设定的给药时间表给药,通过药物的清除和代谢来终止作用。在某些情况下,如抗凝药物或免疫疗法,能够快速逆转药物的作用是很重要的。在这里,Nicolas Winssinger团队报道了一种通过设计超分子药物(通过肽核酸(PNA)的瞬时杂交将两个协同相互作用的药物片段固定在一起的非共价组装)来实现按需可逆性的通用策略,该药物可以用PNA解药来逆转,该解药能超过片段之间的杂交能力。我们展示了凝血酶抑制抗凝剂的方法,产生了非常有效和可逆的二价直接凝血酶抑制剂(Ki = 74 pM)。在针损伤血栓形成模型中,超分子抑制剂有效地抑制了小鼠的血栓形成,并且这种活性可以通过服用PNA解药来逆转。这种设计适用于可以识别两个结合位点的治疗靶点。

抗凝剂 是通过抑制纤维蛋白原蛋白水解和/或血小板活化来减少纤维蛋白沉积,从而预防或逆转血栓事件和功能的至关重要的疗法 。抗凝治疗的一个关键靶点是蛋白酶凝血酶(凝血因子IIa(FIIa))。抗凝剂的使用基于风险-效益分析,根据该分析,预防或减少血栓栓塞疾病的进展超过了不良事件或创伤中出血风险的增加。事实上,许多抗凝剂,特别是肝素和华法林 ,需要密切的临床监测,以防止危及生命的出血副作用。然而,据估计,在所有药物不良反应的急诊医院就诊中,有15%是由抗凝相关出血和不良反应引起的 ,因此,抗凝逆转策略至关重要 。逆转抗凝剂作用的一种常见策略是使用非特异性逆转剂,这涉及到注入旨在克服循环抗凝剂影响的凝血因子 。在临床环境中,普通肝素是一种有用的抗凝剂,因为硫酸鱼精蛋白可以用于快速逆转,但普通肝素需要密切监测 。最近,单克隆抗体和重组FXa已经被开发出来,它们以高亲和力与特定的小分子抗凝剂结合(达比加群的伊达鲁珠单抗和阿哌沙班、依多沙班和利伐沙班的andexanet-α),从而逆转FXa或凝血酶的抑制作用 。尽管这些方法是有效的,但它们的使用也有局限性,而且成本高昂。






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