上周，礼来与 Magnet Biomedicine 达成了 13 亿美元的合作交易，基于其 TrueGlue™平台开发新的分子胶药物。据不完全统计，2020 年以来大药企已经在分子胶这个领域已经完成 24 笔大的交易，整体交易规模加起来高达 270 亿美元。下面为你详细梳理近期部分关键分子胶交易情况。
就在今年 1 月 23 日，艾伯维与致力于分子胶降解新药开发的 Neomorph 达成 16 亿美元的分子胶平台新药开发合作。艾伯维将会支付一笔未公开金额的预付款，计入选择费用、里程碑金等，总费用高达 16.4 亿美元，以及额外的权利金 。Neomorph 成立于 2020 年，其致力于分子胶降解新药的开发，这类药物能够利用细胞既有的蛋白质清除机制，将与疾病相关的蛋白质加以降解，被视为能够攻克 “不可成药” 疾病标靶的潜在解决方案，可应用在免疫学、肿瘤学等领域中。
把时间往前拨到 2024 年，这一年里分子胶领域交易同样活跃。10 月 29 日，渤健和 Neomorph 宣布达成合作，共同发现和开发用于治疗阿尔茨海默病、罕见神经疾病和免疫疾病的分子胶降解剂。根据协议条款，渤健和 Neomorph 将合作识别、验证和优化针对几个高优先级靶点的小分子分子胶降解剂，渤健将推进临床候选药物的进一步开发和潜在商业化。而 Neomorph 将收到预付款，并有资格根据各个阶段的合作进展，获得里程碑付款，总金额高达 14.5 亿美元。
也是在 10 月，诺华与 Monte Rosa Therapeutics 达成全球独家开发和商业化许可协议，以推进靶向 Vav1 的分子胶降解剂的开发，包括在研疗法 MRT-6160。根据协议条款，诺华已同意向 Monte Rosa 支付 1.5 亿美元预付款。从 Ⅱ 期研究开始，Monte Rosa 还有资格获得高达 21 亿美元的开发、监管和销售里程碑付款，以及美国以外净销售额的分级特许权使用费 。
再将目光投向 2024 年 8 月 6 日，万春医药子公司 Seed Therapeutics 宣布，与卫材达成战略研究合作，共同开发和商业化多个神经退行性疾病和肿瘤领域的新型分子胶降解剂，交易总额为 15 亿美元。根据协议，万春 Seed 负责临床前靶点筛选，包括 E3 连接酶的选择和分子胶降解剂的鉴定，卫材将拥有开发和商业化此次合作衍生化合物的独家权利。如果卫材根据战略研究合作行使其专有权，万春 Seed 有权获得高达 15 亿美元的预付款和里程碑付款以及分级特许权使用费 。
2024 年 2 月，诺和诺德与 Neomorph 签订合作和许可协议，用于发现、开发和商业化多个分子胶降解剂。Neomorph 将领导针对特定靶向药物的发现和临床前活动，诺和诺德获得进一步临床开发和商业化合作项目的独家权利。根据协议条款，Neomorph 将获得预付款和近期里程碑付款，以及研发资金。Neomorph 还有望获得未来的临床、商业和销售里程碑付款，使多个靶点的潜在交易总价值高达 14.6 亿美元，以及分层特许权使用费 。
近年来，分子胶（Molecular Glues）技术作为靶向蛋白降解（TPD）领域的创新疗法，逐渐成为全球生物医药领域的研究热点。分子胶通过诱导特定蛋白与 E3 泛素连接酶相互作用，使疾病相关蛋白降解，从而实现 “不成药靶点（Previously Undruggable Targets）” 成药的可能性。这种颠覆性的技术突破了小分子药和传统大分子药的局限，因此引发了各家跨国药企（MNC）的 “军备竞赛”，BD（业务开发）交易此起彼伏，持续出现爆发性增长。
一、分子胶降解技术的颠覆性优势
从技术高度来看，TPD 通过将致病蛋白与 E3 泛素连接酶连接，选择性降解致病蛋白，从而利用细胞自身的蛋白质清除系统将其消除。与小分子药物相比，该方法具有显著优势：一是增强的效力，在较低剂量下即可实现更高效力，从而最大程度减少脱靶效应和毒性问题；二是保留小分子药物的制造经济性，在成本和可扩展性方面具有优势；三是能够靶向 “不可成药” 的蛋白质，即那些缺乏活性结合位点的蛋白质，从而解锁传统药物无法触及的靶点。
二、开辟药物研发新 “根据地”
从靶点成药角度来看，使用该技术存在一个重大机遇。现代生物制药行业主要建立在一小部分靶点的基础上，如果能扩大 “可成药” 靶点的范围，那就相当于开辟了新的药物研发 “根据地”。不仅可以满足临床存在的巨大未满足需求，还能为药企获得 “首创药物”（first-in-class）提供无限的遐想空间。
除了上述几点外，BD 合作频繁还有以下两个因素：一方面，第一个基于理性设计的分子胶临床试验是在 2020 年（不包括那些事后发现具有胶样特性的分子胶）；另一方面，该类药物具有模块化特性 ，类似于抗体药物偶联物（ADCs），模块化的设计方法可以加速行业不同公司间的协同合作。
分子胶正在逐步成为小分子药物的重要分支，从过去几年的 BD 数据来看，制药领域 “大玩家” 纷纷展开合作，各类技术平台不断涌现，为市场注入活力。对于行业从业者和投资者来说，技术创新和靶点多样化将是决定分子胶领域成败的关键。在未来，我们或许会看到分子胶成为 "靶向蛋白降解时代" 的核心武器，它既能推动未满足治疗领域的突破，也能为药企间的合作创造更多可能。
三、已上市分子胶药物与在研靶点信息
目前，FDA 已批准了 3 款分子胶药物，分别是沙利度胺（Contergan）、来那度胺（Revlimid）和泊马度胺（Pomalyst） ，主要用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等疾病。其中，来那度胺表现十分亮眼，在 2021 年的销售额达到了 128.9 亿美元，常驻全球肿瘤药 “百亿美元榜单”，蝉联多年的小分子销冠。最早获批的沙利度胺起初因致畸副作用而被禁用，后续研究发现其分子胶活性，重新用于特定病症治疗。泊马度胺则是来那度胺的衍生品，于 2013 年获批上市。
沙利度胺：
临床用于治疗中到重度麻风结节性红斑皮肤症状的急性期，也可用于维持治疗以预防和控制麻风结节性红斑皮肤症状的复发，还能控制瘤型麻风反应症。据广东省药学会发布的《超说明书用药（2022 年版）》，在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，沙利度胺还可用于轻型系统性红斑狼疮、白塞病，并与地塞米松联合用于新诊断的多发性骨髓瘤 。它属于西药处方药，非医保药物，口服后大约在 2.9 - 5.7 小时达到最大血药浓度，平均消除血浆半衰期约为 5 - 7 小时 。
来那度胺：
与地塞米松合用，治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤成年患者，也可用于治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤成年患者，还能与利妥昔单抗合用，治疗既往接受过治疗的滤泡性淋巴瘤（1 - 3a 级）成年患者。它是西药处方药，属于医保乙类。空腹状态下口服吸收快速，血浆浓度在 0.5 - 1.5 小时达到最高 ，多发性骨髓瘤患者、骨髓增生异常综合征或套细胞淋巴瘤患者，血浆半衰期大约为 3 - 5 小时。
泊马度胺：
与地塞米松合用，用于治疗经来那度胺或一种蛋白酶体抑制剂治疗或最后一次治疗 60 天内病情仍进展的多发性骨髓瘤。它是西药处方药，非医保药物。推荐起始剂量为空腹口服 4mg/d，连用 21d，28d 一疗程 。
除了这 3 款已上市药物，分子胶领域还有众多在研项目。从在研靶点来看，覆盖范围广泛，包括转录因子 IKZF1/2/3、RNA 结合蛋白 RBM39、GSPT1、 等。例如，BMS 的分子胶管线十分丰富，大多来自 2019 年对 Celgene 产品的收购，收获了来那度胺（已上市）、CC-90009、CC-92480、CC-99282、CC-220 等在研管线 ，针对的靶点涉及 IKZF1/3 等，用于血液肿瘤等疾病治疗研究。
国内企业也在积极布局分子胶领域。诺诚健华自主研发的新型分子胶靶向蛋白降解剂 ICP-490 在中国完成了首例受试者给药，与前几代免疫调节剂相比，ICP-490 活性显著增强，能克服耐药性，还能调节免疫增强多种单抗药物疗效，在血液肿瘤领域展现潜力。2022 年 7 月，诺诚健华收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，获批开展治疗多发性骨髓瘤 (MM)、非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 等血液肿瘤的临床试验。达歌生物则在 2025 年 1 月 29 日，其全球首个针对 First-in-Class 靶点 HuR（Human antigen R）的分子胶降解剂 DEG6498 的美国新药临床试验申请（IND）成功获得 FDA 批准，即将启动在结直肠癌、肺癌、肝癌和其他类型实体肿瘤患者中的全球临床开发。HuR 是一种此前被认为无法成药的 RNA 结合蛋白，在癌症、炎症和代谢等疾病进程中发挥关键作用 。
此外，康朴生物的分子胶在 2022 年第四季度公布了 1b 期较为积极的临床结果，并于 2023 年 4 月宣布在美国开展的治疗系统性红斑狼疮（SLE）的 IIa 期临床试验已完成全部患者入组。2024 年 3 月 21 日，其自主研发的小分子 1 类新药 KPG-818 胶囊在中国获批临床，拟开发治疗系统性红斑狼疮，KPG-818 归属 E3 泛素连接酶复合物 CRL4-CRBN 调节剂，能高效降解锌指转录因子 Aiolos（IKZF3）和 Ikaros（IKZF1），调节免疫细胞及相关免疫细胞因子 。成都分迪药业提交的基于 ProDeDrug 分子胶合理设计平台开发的首个双靶点分子胶降解剂 FD-001 胶囊新药临床试验申请获国家药监局默示许可，适应症为急性髓系白血病、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤 。其研发的 FD-001 除主要降解 GSPT1，后续研究证明其也降解 IKZF1/3，双靶点的降解结合了对肿瘤细胞的有效杀灭和对免疫系统的调节作用 。
四、分子胶药物及其他降解剂技术剖析
（一）分子胶药物
原理：
分子胶是一类能够诱导两个或多个蛋白质之间形成新的相互作用，从而导致靶蛋白被细胞内泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）识别并降解的小分子化合物。具体来说，分子胶一端与靶蛋白结合，另一端与 E3 泛素连接酶结合，将两者拉近并形成稳定的三元复合物。E3 泛素连接酶随后将泛素分子连接到靶蛋白上，被泛素化修饰的靶蛋白会被蛋白酶体识别并降解为小分子肽段，实现对致病蛋白的清除 。
技术特点：
分子胶通常具有相对较小的分子量，能够较好地穿透细胞膜，进入细胞内发挥作用；它通过诱导蛋白 - 蛋白相互作用来实现功能，不需要与靶蛋白的活性位点结合，因此可以作用于一些传统药物难以靶向的 “不可成药” 靶点 。
优点：
在较低剂量下就能发挥作用，降解靶蛋白具有高效性，且作用时间持久；可以克服传统小分子抑制剂的耐药问题，因为它不是简单地抑制蛋白活性，而是直接将蛋白降解；生产和储存相对方便，成本也相对较低，具有良好的成药潜力 。
缺点：
分子胶的设计和开发难度较大，寻找能够特异性诱导靶蛋白与 E3 泛素连接酶相互作用的小分子较为困难；由于是诱导蛋白 - 蛋白相互作用，可能会引发一些非特异性的相互作用，带来潜在的脱靶效应和副作用 。
（二）其他降解剂技术（以 PROTAC 为例）
原理：
PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）即蛋白水解靶向嵌合体，同样基于泛素 - 蛋白酶体系统。它由三部分组成：一端是与靶蛋白结合的配体，另一端是与 E3 泛素连接酶结合的配体，中间通过一个 linker（连接子）相连 。PROTAC 与靶蛋白和 E3 泛素连接酶同时结合，形成三元复合物，促使 E3 泛素连接酶将泛素转移到靶蛋白上，进而使靶蛋白被蛋白酶体降解 。
技术特点：
具有 “催化” 特性，一个 PROTAC 分子可以反复降解多个靶蛋白分子，理论上可以在极低浓度下发挥作用；它对靶蛋白的作用是不可逆的降解，而不是传统的可逆性抑制 。
优点：
能靶向传统方法难以成药的靶点，如缺乏活性位点的蛋白；由于其 “催化” 性质，可能只需较低剂量就能产生显著效果，减少药物用量和潜在毒性；作用机制独特，可克服传统药物的耐药问题 。
缺点：
PROTAC 分子通常较大，合成难度和成本较高，且可能影响其细胞通透性和药代动力学性质；连接子的长度和化学性质对其活性影响较大，优化过程复杂；可能存在 E3 泛素连接酶的选择性问题，导致脱靶效应 。
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