一个划时代的三期，跪了

药渡 · 公众号 · 药品 · 2025-03-17 07:30

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一个创新药圈万众期待的三期临床VERITAC-2出炉。

VERITAC-2的成败，不仅仅针对Arvinas公司的股价是否能打开空间，更在于Protac这一技术开发思路能否真正做出新一代的肿瘤/自免药物，以解决过去多代小分子药物的耐药和安全性问题。

3月11日晚，Arvinas和辉瑞宣布了VERITAC-2临床试验取得积极顶线结果，在雌激素受体1（ESR1）突变体人群中达到其主要终点，在无进展生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善；ESR1突变ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌人群中，其结果超过了预先设定的目标风险比0.6，这算是一个不错的数据。

虽说VERITAC-2在持有ESR1突变亚组做出了优效，但是其在ITT总人群中没有达到统计学意义，无疑给自己挖下了一个坑。

据《柳叶刀》子刊一篇报道指出，约有40%的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者在接受芳香化酶抑制剂治疗疾病进展后，血液中可检测到ESR1突变，这意味着ARV-471未来有可能只能拿到这一块的市场份额。

VERITAC-2这一结果一出，Arvinas算是“喜事丧办”，也多少有些壮志未酬之感，公司股价盘前跌幅一度超过40%。

全球PROTAC龙头

如果要定义Arvinas（Nasdaq：ARVN）是全球的PROTAC龙头，相信少有投资者会反驳，它目前的进展毋庸置疑是专注开发Protac药物的biotech中最快的。Arvinas在2018年上市时，市值连1亿美元都未能够着，但却在之后数年中股价迎来突飞猛进，2019年底市值便突破15亿美元，到了2021年，市值最高时曾逼近50亿美元。对于biotech而言，算是已经快向中型biotech逼近，当然这其中有美国生物医药整体β行情推波助澜的作用。

但更为重要的，是ARVN对自身概念的不断验证，临床进展的不断推进。ARV-471的首次临床试验数据发布是在2021年12月，在临床I期的试验中，ARV-471啃的就是硬骨头。

在患者基线上，此前患者中位治疗线数达到了4，并且100%接受了CDK4/6抑制剂的治疗，80%接受了氟维司群（雌激素受体抑制剂）的治疗，可以说治疗线数是非常之后了。当时的剂量设计上，采取了“3＋3”的剂量爬坡策略，从30mg爬坡到700mg，其中360mg和500mg的人数最多。

最后临床获益率（CBR：确认的完全缓解、部分缓解或病情稳定≥24周）达到了40%，并且3例确认的PR。

临床I期的小试牛刀，大抵如此。毕竟其中人数也较少，剂量也在探索，也没有和其他药物联用，例如氟维司群或者CDK4/6抑制剂联用，何况还是如此后线的治疗。而之后临床II期的数据，或许则更加值得关注。

这项被称为VERITAC的II期试验同样被众多行业人士注目，它针对ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌 (mBC) 患者。本次临床II期试验，样本也更丰富，并且分为单药治疗以及和CDK4/6抑制剂联用两组，ARV-471有200mg（35人）和500mg（36人）两种给药方式。患者基线与临床I期类似，同样100%患者接受了CDK4/6抑制剂治疗，79%的患者接受过氟维司群治疗。

在最后的临床数据上，其实不同剂量组的患者差别并不大：200mg剂量组CBR为37.1%，500mg剂量组的CBR为39%，而真正决定着疗效差异的因素，则是患者是否有ESR1突变。ESR1基因编码雌激素受体α（ERα），它的突变是使得内分泌疗法产生耐药性的主要原因。而在该次临床试验中，患有该基因突变的患者却拥有了更加惊艳的疗效：500mg剂量组中，患有该突变的患者临床获益率（CBR）达到了55%，200mg剂量组患有该突变的患者CBR达到了47%。

这真正实现了后线治疗的意义，让耐药后的患者获得了更加出色的疗效。在最后考虑到安全性等原因200mg被选为最终临床III期的推荐剂量。

III期临床的期待

根据clinical trial官网，本次III期临床VERITAC-2开始于2023年3月，主要终点大概于2025年1月底左右达到。根据Arvinas的2月PPT介绍，本次数据读出就在2025年Q1，即3月内就将读出数据。

先看VERITAC-2这一临床试验的设计：针对的是ER+/her2-型乳腺癌，遵循的也是常规的先推后线治疗的惯例，如图所示，患者入组必须接受过CDK4/6抑制剂治疗，依旧延续着此前临床100% CDK4/6抑制剂前线治疗的标准，但是此前临床I期和II期都收的绝大多数患者中都接受过化疗，而本次III期临床的入组标准来看，不收接受了化疗的患者：这其实也意味着治疗线数向前的推进，不再是此前的末线治疗，这也会拔高投资者对该药物数据的预期，这样一来公司股价在数据读出只成功了ESR1突变亚组后大跌有了很好的解释。

（图片来源：arvinas官网PPT）

而对照组药物就是内分泌疗法的代表——氟维司群。当然，甚至可以说ARV-471是氟维司群上的延续，二者都是内分泌疗法，并且氟维司群在阻断雌激素受体的同时也会促进其氟维司群-ER复合物的降解。当然，这并不是像PROTAC这般设计的刻意为之，而只是因为二者结合后复合物的不稳定性导致的。

这双重作用机制也使得氟维司群与CDK4/6疗法一时之间成为ER+/her2-的主流疗法。

从此前的悬念来看，目前有个很重要的点预计要被投资者正视，那就是在前文所述，ARV-471在ESR1突变中发挥了非常不错的疗效，但对于ESR1野生型患者在主要终点败下阵来，从而影响到整体的统计学意义的达成。

此外，ARV-471在临床II期试验中的mPFS也并不长：总体mPFS在3.7个月，这当然与临床II期是末线治疗有关；而临床III期亚组中究竟mPFS对比氟维司群能够有多大的获益，也是投资者所重点关注的。如今数据新鲜出炉，可以看到在整个ITT人群中，mPFS确实没有实现临床获益，实现了的仅是ESR1突变亚组。

可以说，此前的担忧都在此刻成为了现实。

除了本III期临床之外，ARV-471还在进行的临床试验也并不少。如图所示，接下来计划的III期临床包括了与CDK4/6抑制剂在二线联用的治疗，以及更重要的，与辉瑞的CDK4抑制剂——atirmociclib的一线联用III期。

作为CDK4中的first in class，atirmociclib目前的三期临床数据同样惹眼。

（图片来源：arvinas官网PPT）

这些后续的临床，至少在VERITAC-2的悬念揭晓后，可以作为Arvinas的股价支撑。

一个划时代的三期，跪了

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