南京大学史壮志与陆红健课题组Nat.Commun.：通过噻蒽鎓盐形成的不稳定烷基自由基参与的C-B与C-C键构建
锍盐因其较为独特的分子结构与高度的化学反应活性，长期以来，备受合成化学家的广泛关注。并且，锍盐类化合物能够较为容易地进行相应的单电子还原过程，进而能够更为有效地形成有机合成中较为关键的芳基自由基中间体。然而，通过锍盐形成不稳定的烷基自由基则具有较高的挑战性。近日，南京大学史壮志与陆红健课题组报道通过
S
-(烷基)噻蒽鎓盐形成的不稳定烷基自由基作为关键中间体，进而在较为温和的光氧化还原条件下，实现多种不同类型的合成转化过程，并表现出良好的可控性与选择性。同时，上述策略的发展，为C-OH键向C-B与C-C键的转化开辟出全新的路线。
Generation of non-stabilized alkyl radicals fromthianthrenium salts for C-B and C-C bondformation
C. Chen, Z. Wang, H. Lu, Y. Zhao, Z. Shi,
Nat. Commun.
ASAP. doi: 10.1038/s41467-021-24716-2.
锍盐已经成为有机合成研究中应用最为广泛的活性中间体之一。通常，锍盐的反应活性取决于其硫原子中带有的正电荷。基于上述理论，目前已经成功设计出诸多的锍盐基试剂
(sulfonium salt-based reagent)
，例如
Umemoto
试剂，并将其进一步应用于亲电取代反应方法学的研究
[1]-[3]
。迄今为止，天然存在的，能够促进锍盐形成烷基自由基的酶，均归属于自由基
S
-
腺苷甲硫氨酸
(S-adenosylmethionine, SAM)
体系
[4]-[5]
(Fig. 1a)
。在过去几十年中，已经成功设计出采用锍盐作为自由基前体的合成转化策略
[6]-[7]
。近年来，光氧化还原催化作为有机合成研究中的新兴领域，为
SET
诱导合成转化策略的研究，开辟出全新的设计思路。
Ritter
课题组
[8]-[9]
报道一系列芳香底物的位置选择性
C-H
官能团化反应方法学，进而成功完成各类
S
-(
芳基
)
噻蒽鎓盐分子的构建，并将其进一步应用于采用光氧化还原催化的，通过自由基中间体进行的相关合成转化过程的研究
(Fig. 1b)
。同时，
Procter
课题组
[10]
进一步设计出一种采用有机光氧化还原催化剂，并通过
S
-(
芳基
)
二苯并噻吩鎓盐
(S-(aryl) dibenzothiophenium salt)
中间体，进一步构建
(
杂
)
联芳类化合物的一锅反应策略。然而，通过锍盐参与的
SET
过程，通常仅局限于形成相应的芳基自由基。而通过锍盐形成烷基自由基，尤其较不稳定的烷基自由基，则存在巨大挑战。
作为
S
-
叶立德的前体，
S
-(
烷基
)
锍盐已经广泛应用于环化与重排反应方法学的相关研究
[11]-[12]
。在早期的研究中，
Kellogg
课题组成功设计出在光氧化还原催化条件下，
S
-(
烷基
)
锍盐的还原反应方法学
[13]-[14]
。然而，目前为止，相关的文献报道仅限于形成较为稳定的烷基自由基，例如苄基或具有
α
-
吸电子基团的烷基自由基。由此，南京大学史壮志与陆红健课题组设计出一系列通过
S
-(
烷基
)
噻蒽鎓盐形成的不稳定烷基自由基中间体，进行的
C-B
与
C-C
键构建的合成转化策略
(Fig. 1c)
。
S
-(烷基)噻蒽鎓盐的合成
(Fig. 2)。
作者通过相应的醇原料与
TT (thianthrene)
以及
Tf
2
O
试剂的一锅反应策略，替代上世纪
90
年代采用的具有极高毒性的烷基汞与烷基锡试剂
[15]-[16]
，进而顺利完成各类
S
-(
烷基
)
噻蒽鎓盐的克级规模合成
(
例如
1a
, Fig. 2)
。
反应设计
(Fig. 3)。
烷基硼酸酯作为有机合成中的关键砌块，能够进一步转化为多种不同类型的官能团化有机分子。传统烷基硼酸酯的合成方法主要涉及采用有机锂或
Grignard
试剂参与的亲电硼化
(electrophilicborylation)
方法学以及烯基化合物的硼氢化反应方法学。近期，则更多地选择较为稳定的烷基自由基前体
[17]-[22]
，尤其是具有氧化还原活性的烷基卤、
N
-
羟基邻苯二甲酰亚胺
(
N
-hydroxyphthalimide, NHPI)
酯以及
Katritzky
盐等，进而完成一系列烷基硼酸酯的制备。鉴于烷基硼酸酯在有机化学研究中的重要价值，作者开始探索在光以及热诱导条件下，噻蒽鎓盐参与的去硫硼化反应
(desulfurativeborylation)
方法学
(Fig. 3)
。研究表明，在蓝光
LED
辐射条件下，
1a
与
2.0eq.B
2
cat
2
(bis(catecholato)diboron)
在
DMA
溶剂中进行反应，形成中间体
1b
，之后，在三乙胺存在下，进一步与频哪醇作用，转化为更加稳定的硼酸酯
1c
，收率为
82%
。同时，作者发现，采用其它锍盐，例如，锍盐
1a′
则无法有效地参与相应的去硫硼化过程；锍盐
1a′′
，最终获得
PhBpin
作为主要产物；锍盐
1a′′′
，尽管反应活性较低，然而，却能够获得中等收率的目标产物。并且，近期，本课题组已经成功开发出采用
Lewis
碱促进的，通过
Katritzky
盐参与的去氨基硼化反应
(deaminativeborylation)
方法学
[23]
。受到上述研究的启发，作者进一步设计出通过
Lewis
碱促进的热诱导去硫硼化反应策略。例如，在
Lewis
碱
4,4′-
二甲氧基
-2,2′-
联吡啶
(
B1
)
存在下，将
1a
与
B
2
cat
2
在
DMA
溶剂中，
80
o
C
下进行加热，同样能够获得
75%
收率的预期产物
1c
。同时，作者发现，其他
Lewis
碱，例如
2,2′-
联吡啶
(
B2
)
以及
4,4′-
二叔丁基
-2,2′-
联吡啶
(
B3
)
则均表现出较低的反应活性。
去硫硼化方法学的底物应用范围
(Fig. 4)。
在上述的标准反应条件下，作者进一步考察相应的光诱导与热诱导去硫硼化反应方法学中，噻蒽鎓盐的底物应用范围。研究表明，一系列一级与二级烷基噻蒽鎓盐底物，在上述的标准条件下，均能够与
B
2
cat
2
顺利地进行相应的硼化过程，并获得目标产物
2c
–
24c
，收率为
34-88%
。同时，作者发现，苄基噻蒽鎓盐
25a
同样能够与相应光诱导的反应条件良好地兼容。然而，在热诱导条件下，则仅能够观察到痕量的预期产物
25c
。并且，具有全氟烷基碳链的噻蒽鎓盐底物
26a
，同样能够较为容易地进行相应的硼化过程，并获得目标产物
26c
。而且，具有三重顺式双键的
α
-
亚麻酸
(linolenic acid)
衍生的噻蒽鎓盐底物
27a
，同样能够顺利完成上述的去硫硼化过程，并形成双键构型完全保持的硼化产物。同时，作者选择结构更为复杂的底物
28a
–
30a
，深入考察上述两种反应体系中的官能团兼容性。该小组发现，
idebenone
衍生物
30a
，在可见光辐射条件下，能够以中等程度的反应收率获得相应产物
30c
，然而，在
Lewis
碱体系中，则无法有效地参与上述的去硫硼化过程。此外，该小组进一步发现，具有双重锍盐结构单元的底物
31a
，同样能够与上述的热诱导与光诱导去硫硼化反应体系良好地兼容。值得注意的是，在多数的反应实例中，光诱导过程能够表现出更为优良的反应活性。同时，作者进一步发现，芳基中具有
C-I
键的噻蒽鎓盐底物
(
32a
)
，却在热反应条件下，表现出更加优良的化学选择性。而光化学反应条件下，则无法获得良好的化学选择性。
合成应用研究
(Fig. 5)。
首先，作者发现，
1a
在上述标准条件下，能够形成
TT
试剂与主要产物
1c
。并且，将上述反应混合物采用硅胶快速柱色谱进行分离纯化之后，能够以良好的反应收率获得目标产物
1c
，并以近乎定量的回收率，使
TT
试剂再生
(Fig. 5a)
。为进一步阐明上述去硫硼化方法学在简化合成路线方面的应用潜力，接下来，作者尝试相应一锅反应的研究。例如，首先采用醇化合物
I
进行一锅磺化与噻蒽化
(thianthrenation)
，之后，在蓝光辐射条件下，进行后续的硼化反应过程，能够以
67%
的收率形成烷基硼酸酯
1c
(Fig. 5b)
。前期已有文献研究表明，带有氯基团的二级烷基噻蒽鎓盐
33
通常较不稳定，并难以制备。然而，这里作者通过一锅反应的策略设计，却能够较为便捷地将
34
中的甲酰氧基转化为带有氯基团的产物
35
(Fig. 5c)
。
反应机理研究
(Fig. 6)。
首先，作者对带有苯乙基的噻蒽鎓盐
1a
、
Katritzky
盐
II
以及
NHPI
酯
III
进行相关的
CV (cyclic voltammogram)
研究
(Fig. 6a)
。实验观察到，噻蒽鎓盐
1a
能够显示出不可逆的还原曲线，其中
E
red
= -1.28 V (versus Ag/AgNO
3
)
，因此，与
Katritzky
盐
II
(E
red
= -1.33 V, versus Ag/AgNO
3
)
以及
NHPI
酯
III
(E
red
= -1.30 V, versus Ag/AgNO
3
)
相比，
1a
更易进行相应的还原过程。同时，通过对比
1a
、
B
2
cat
2
以及
1a
与
B
2
cat
2
混合物的吸收光谱，能够发现相关混合物的吸收光谱出现红移，进而表明反应过程中，能够形成
EDA (electron-donor-acceptor)
配合物
(Fig. 6b)
。之后，作者发现，在可见光辐射条件下，采用使用
TEMPO
或
1,1-
二苯基乙烯作为自由基捕获剂，能够检测并分离出相应的自由基捕获产物
36
与
37
(Fig. 6c)
。同时，该小组发现，底物
38
的脱硫硼化过程，能够形成主要产物
39
，同时，伴随环化产物
40
的产生
(Fig. 6d)
。综上的实验事实表明，反应过程中能够产生相应的烷基自由基中间体。此外，该小组通过
“
明
/
暗
”
实验
(“light/dark”experiment)
的研究，进一步表明，可见光为实现上述转化过程的关键因素。接下来，作者通过对产物
1c
形成过程中，量子产率
(Ф = 46)
的测定，进一步证实，上述的硼化反应过程中涉及自由基链反应步骤。
可能的反应机理
(Fig. 7)。
首先，通过
S
-(
烷基
)
噻蒽鎓盐与
B
2
cat
