由于抗生素耐药性和抗生素发现停滞,传染病是一个日益严重的全球健康威胁。特别是,对金黄色葡萄球菌感染的易感性急剧增加。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
(MRSA)目前在美国造成的死亡人数超过艾滋病,并被疾病控制中心列为严重威胁。此外,开发新抗生素的成本和技术挑战正在增加,这突出了对替代疗法的迫切需求。非抗生素策略,包括免疫调节方法,已经被研究。目前的免疫疗法,主要是基于抗体的,旨在增强细菌调理作用,从而促进细菌的吞噬作用和清除。然而,尽管有前景的临床前研究,但由于葡萄球菌感染病因的复杂性,它们的临床疗效仍然有限。
中性粒细胞是先天免疫系统抵御包括金黄色葡萄球菌在内的细菌病原体的第一道防线。中性粒细胞数量和/或功能的损害,包括呼吸爆发和趋化性,增加了整个组织对金黄色葡萄球菌感染的易感性。尽管中性粒细胞在病原体消除中发挥着关键作用,但利用中性粒细胞杀菌活性对抗金黄色葡萄球菌的免疫疗法很少被探索。ALS-4是一种目前正在进行临床试验的抗毒力分子。它通过抑制葡萄黄质(STX)的生物合成,使金黄色葡萄球菌对中性粒细胞介导的清除敏感,STX是一种起抗氧化剂作用的色素。然而,在患有致命MRSA菌血症的小鼠中,用ALS-4治疗仅导致55.6%的存活率,这表明靶向单一的金黄色葡萄球菌防御系统是不够的。金黄色葡萄球菌还进化出其他抗氧化机制,包括硫化氢(H2S),它是一种保护金黄色葡萄菌免受宿主氧化剂杀死的还原性气体。在缺氧感染性微环境中,中性粒细胞对金黄色葡萄球菌的杀菌活性也会受到趋化性受损和呼吸爆发的阻碍。因此,需要一种更全面的免疫疗法来提高中性粒细胞的杀菌效果。
我们试图开发一种纳米免疫疗法来对抗抗微生物耐药性的金黄色葡萄球菌感染。我们的方法使用红细胞膜(RBCM)包被的纳米颗粒(NP),结合了萘替芬(Naf)和含氧血红蛋白(Hb),称为Hb-Naf@RBCMNP(图1a)。纳替芬是美国食品药品监督管理局批准的一种抗真菌药物,可抑制金黄色葡萄球菌用来逃避氧化剂杀伤的STX生物合成(图1b)。多不饱和脂肪酸(PUFA)不能由金黄色葡萄球菌合成,但RBCM中的PUFA可以通过脂肪酸磷酸化