Pamrevlumab在特发性肺纤维化的临床2期研究中的积极结果及对治疗肝脏纤维化的意义

生物制药小编 · 公众号 · 药品 · 2017-09-06 06:14

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好消息！！！

美国，旧金山，2017年8月7日， FibroGen，Inc.（纳斯达克股票代码：FGEN），一家以科学为基础的生物制药公司，今天公布了该公司在特发性肺纤维化（IPF）患者中的, 随机，双盲，安慰剂对照的临床II期的积极研究结果。

Pamrevlumab是由FibroGen开发的, 专有的，用于抑制结缔组织生长因子的拥有全新机制的治疗性抗体。慢性纤维化和增殖性疾病的特征在于持续和过度瘢痕可导致器官的功能障碍和完全丧失。CTGF是这类疾病中常涉及的一个因素, 是一个治疗纤维化的全新靶点。

Pamrevlumab的临床II期的疗效结果积极（见下文），并且具有良好的安全性。因此，它有潜力成为IPF患者急需的替代性的新型治疗方案。

在本次研究的双盲，安慰剂对照部分，113名患者被随机分配（1：1），接受Pamrevlumab或安慰剂治疗48周。从基线到第48周, Pamrevlumab达到了强制肺活量的百分比预测值 (forced vital capacity percent predicted, FVC % predicted) 的主要功效终点：

使用线性斜率分析在意图治疗群体中证明了统计学意义。
Pamrevlumab治疗组从基线到第48周预测的FVC％平均下降为2.85，而在安慰剂组平均下降7.17。绝对差异为4.33。
Pamrevlumab治疗的患者在第48周时FVC的平均降低为129毫升，而接受安慰剂的患者平均减少了308毫升。
与以前的临床研究一致，Pamrevlumab在IPF患者中耐受性良好。
（注意：Forced vital capacity, 强制肺活量是在充分吸气后强制吹出的空气量，以升计。）

在双盲，主动控制的组合亚研究中，五十七（57）名患者被随机分配，以评估将Pamrevlumab与批准的IPF治疗组合的安全性。三十六（36）位使用稳定剂量的吡非尼酮的患者随机分配2：1，同时接受Pamrevlumab或安慰剂治疗24周。二十一（21）位使用稳定剂量的奈替替尼的患者随机分组为2：1，也可接受Pamrevlumab或安慰剂治疗24周。当与吡非尼酮或尼替替尼组合使用时，Pamrevlumab耐受性良好。

FibroGen的首席医疗官Peony Yu, M.D说：“这项随机安慰剂对照临床2期研究的积极成果，在我们以前的临床研究的基础上，表明Pamrevlumab可以缓解IPF的进展，并具有良好的安全性和耐受性”， “我们正在进行进一步地数据分析，并期待在未来几个月内提供这项研究的其他数据。我们认为这些结果支持在患有这种致衰弱和致命疾病的患者上进行临床3期研究”。

FibroGen目前正在对特发性肺纤维化（IPF），胰腺癌和杜氏肌营养不良症（DMD）进行Pamrevlumab临床研究。在造血或纤维化癌症如胰腺癌中，CTGF促进基质和肿瘤细胞的异常增殖。

特发性肺纤维化（IPF）

特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性，进行性，不可逆性的肺纤维化或肺异常瘢痕形成的疾病。随着瘢痕形成的进展，氧气进入血液的过程越来越受到损害，导致肺功能的不可逆转的丧失，导致高发病率和死亡率 (图1)。IPF是特发性间质性肺炎的最常见形式，发生在中年和老年成年人（诊断中位年龄66岁，范围55-75岁）限于肺部，并且与常见间质性肺炎典型的组织病理学或放射学模式相关 (图2)。确诊后平均预期寿命为三至五年，大约三分之二的患者在确诊后五年内死亡。生存率与一些最致命的癌症相当。

IPF被认定为美国的孤儿病。根据研究数据（Raghu et al, Am J Respir Crit Care Med， 2006）和联合国人口司的数据，ICD-9号码定义的IPF的流行率和发生率估计分别为135,000例和每年21,000新发现病例。一般认为，由于医患意识提高和检测和诊断方法的改进，患者数量将继续增长。有关疾病的流行率和发生率的定义见附录。

图1A显示身体中肺和气道的位置。插图显示了肺部气道和气囊横截面的详细视图。图1B显示肺中纤维化（瘢痕形成）。插图图像显示纤维化的详细视图，以及它如何破坏气道和气囊。

图2：高分辨率CT和组织病理学幻灯片上常见的间质性肺炎的典型模式。高分辨率CT显示与通常的间质性肺炎模式相一致的变化 - 即斑块，胸膜下网状混浊和蜂窝状基底占优的存在（A， B）。通常的间质性肺炎模式的关键组织学特征是异常和正常肺组织的交替区域并排可见，没有过渡区域的显著的过渡式异质性外观（C）。有结构破坏，致密的纤维化和相对正常的肺组织（星号）的区域。间质性炎症轻度并与II型肺细胞增生有关。纤维化区域的时间异质性由密集的细胞胶原蛋白的存在表示，并且与松散组织结缔组织（箭头）的成纤维细胞病灶并置。由囊性纤维化空间（D）组成的蜂窝状变化区内衬细支气管上皮，并填充有粘蛋白。

结缔组织生长因子, CTGF

CTGF也称为CCN2或结缔组织生长因子，是细胞外基质相关肝素结合蛋白的CCN家族的细胞质蛋白（参见CCN细胞间信号蛋白）。但它不像传统的生长因子或细胞因子，因为它似乎没有独特的受体以高亲和力结合而诱导信号转导。将CTGF认为是调节细胞与基质相互作用以修饰细胞表型的细胞间质蛋白可能更准确。CTGF在许多生物过程中具有重要作用，包括细胞粘附，迁移，增殖，血管生成，骨骼发育和组织伤口修复，并且在多种纤维化疾病和几种癌症中起关键作用。

CTGF是一种多功能肝素结合糖蛋白，通常以低水平表达，但几乎在所有纤维化病症中显着富集。基于细胞的研究已经显示CTGF调节有助于纤维化发生的多个过程，包括细胞增殖，迁移，粘附，存活和细胞外基质产生; 它作为TGF- β信号传导的下游和合作介质; 并且它影响参与纤维形成过程的各种细胞类型，不管组织来源如何，包括间充质干细胞，肝星状细胞，肾足细胞，肾小球膜细胞，顶叶和肾小管上皮细胞，肺II型肺泡细胞，间皮细胞，血管平滑肌细胞，内皮细胞，心肌细胞，周细胞和成纤维细胞。此外，患病人体组织中的相关研究表明CTGF和TGF- β之间在许多纤维化疾病状态中的重要联系，包括糖尿病肾病，特发性和非特发性肺纤维化，肝纤维化，皮肤纤维化（包括瘢痕疙瘩和系统性硬化症）动脉粥样硬化，充血性心力衰竭，胰腺炎和各种形式的恶性疾病。

CTGF影响病理生理学重要的多种信号通路和过程。 CTGF与多种分子相互作用，包括细胞因子和生长因子，受体和基质蛋白。这些相互作用会改变信号转导通路，无论是正向地还是负向地，而导致细胞反应的变化。

转化生长因子- β , TGF-β

转化生长因子- β（TGF- β）是多功能细胞因子的原型，是细胞外基质（ECM）组装和重塑的关键调节因子。具体来说，TGF-β同种型具有诱导间充质细胞中ECM蛋白表达的能力，并刺激蛋白酶抑制剂的产生，以防止ECM的酶破坏。受体器官中升高的TGF-β表达以及随后的TGF-β功能失调与纤维化疾病发作期间观察到的异常结缔组织沉积相关。

CTGF， TGF-β 与“信号转导和调控网络”

CTGF作为与TGF- β的辅因子，以诱导成纤维细胞成为肌成纤维细胞，其沉积胶原蛋白，最终导致器官瘢痕形成和功能障碍，最严重的形式即是器官衰竭和死亡。实际上，组织，血液或玻璃体液中的CTGF水平已被证明与许多疾病中的纤维化和及其严重程度相关。

TGF-β和CTGF的这两个分泌因子被广泛认为是纤维化发生的通用介质，尽管它们协同作用的确切机制仍不清楚。因为TGF-β是CTGF的强力诱导剂，大多数模型假定CTGF作为TGF-β活性的下游介质，而其他研究支持TGF-β和CTGF各自的促纤维化活性之间的相互依赖(interdependent)，而不仅仅是有次序性（sequential relationship）的依赖关系。现有的一些动物数据显示了TGF-β和CTGF在成纤维化反应的发生和维持过程中的具有强大的协同作用。

虽然这些概念有其本身的优点，但在小编看来，TGF-β，CTGF和其他细胞因子/促纤维化介质之间的相互作用可以称之为“信号转导和调控网络”的一个很好的范例。仅就理论上考虑，在这样一个网络中，既有相互协同作用，即正反馈机制；也应该会有相互对抗作用，即负反馈机制。在这种情况下，如何选择适当的靶点，特别是组合用药的靶点组合，是一个业界迄今尚未解决的重大课题。小编将在未来的系列文章中对此进一步探讨。

图3. CTGF影响多种在病理生理学中这重要的信号通路和过程。 CTGF与多种分子相互作用，包括细胞因子和生长因子，受体和基质蛋白。这些相互作用会改变，无论是正向地还是负向地，信号转导通路而导致细胞反应的变化。 ECM：细胞外基质。

CTGF 在肝脏纤维化中作用

CTGF在纤维组织中强烈过表达，与 TGF- β，VEGF，胰岛素样生长因子，血管紧张素II等因素的慢性纤维化作用直接相关。在肝脏，CTGF通过刺激活化肝星状细胞（HSC）中的胶原蛋白产生来促进肝纤维化。

虽然NASH导致的纤维化与IPF引起的纤维化的最初病因是不同的，但由于TGF- β与CTGF之间可能的相互协同作用，很可能是个正反馈循环，或即便CTGF只是TGF- β的下游介质，并且考虑到CTGF的结构与作用(调节细胞与基质相互作用以修细胞表型的细胞间质蛋白)；它至少是一个优于LOXL2的靶点，因为：(1) Sumituzumab在IPF中没有疗效(见本系列的上一篇文章)；(2) 进一步合理的解释是：既然CTGF调节有助于纤维化发生的多个过程，包括细胞增殖，迁移，粘附，存活和细胞外基质产生; 作为TGF- β信号传导的下游和合作介质; 并且它影响参与纤维形成过程的各种细胞类型，那么作为一个抗纤维化的靶点，CTGF非常明显地优于LOXL2。 LOXL2作为细胞外基质金属酶，只作用于胶原和弹性蛋白的特定赖氨酸残基的ε-胺基氧化脱氨而导致脱氨基产物通过交联形成纤维化胶原蛋白。这个“实用假设” (working hypothesis) 似有相当可信的理由予以实验验证。在另一方面，小编目前仍然认为直接的抗肝脏纤维化药物似只宜作为一个辅助手段，在去除肝纤维化的源头的同时，加速逆转肝脏纤维化，而不宜单独使用。而在IPF中，纤维化的源头似乎是与某个或某些基因的突变有关，因而没有去除致病源头这一说。显然，这些判断正确与否仍有待实践来检验。

总结与前瞻

FibroGen 的这个II期临床结果对于急需新治疗法的特发性肺纤维化患者来说无疑是一个非常，非常好的进展。此外，其意义远远超出治疗IPF，对治疗许多其他纤维化疾病也有深远的影响。基于这项研究结果， CTGF已在临床上被证明是一个新颖的，有效的和非常有价值的药物靶点。小编预测，Pamrevlumab这类药物在与代谢调节药物或抗炎症/抗凋亡药物合用时，将会是一个非常有效的抗肝脏纤维化靶点。同时，CTGF与TGF- β之间的相互协同作用以及其在纤维化的信号转导中的地位也非常重要。在这里，我们需要摈弃线性的，单方向的信号转导途径的思考方式，真正开始运用小编称之为“信号转导与调控网络”的概念。虽然科学界理解这个概念没有任何困难，但在药理，毒理学和新药研发过程中的一般日常活动中它仍然是一个不太被习惯使用的概念和方法。信号转导与调控网的理论基础或框架在系统生物学/药理学中有着很好的基础。有机会小编将在未来的系列文章中介绍这个现代生物学分支及其在药理学中的应用，并通过研究纤维化的信号转导与调控网络，以达到抛砖引玉，促进系统生物学/药理学在新药研发中的运用。

本文如有疏漏和误读研究结果的地方，敬请读者评论和指正。

附录：有关Prevalence和Incidence的小知识

流行病学中的流行率(Prevalence)是发现已经影响特定人群的疾病的比例（通常是疾病或风险因素，如吸烟或气车安全带使用）。通过比较发现有条件的人数与总人数的而得出，通常以百万分之一或百万分之一表示，也可以表示为每万人或十万人的病例数。

流行病学发生率(Incidence)是指定时间内人群中给定医疗状况发生概率的量度。虽然有时简单地表示在一段时间内新病患的数量，但以比例表示更好。

因此，流行率(Prevalence)表明疾病的广泛性，而发生率(Incidence)传达关于感染疾病的风险的信息。

上面只是一个有关Prevalence和Incidence的初浅介绍。可能不免粗糙。详情需请生物统计师解读。

扩展阅读

参考文献

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