胰岛素是目前治疗糖尿病的主要手段，通过调节血糖来模拟健康人体的胰岛素反应。然而，胰岛素治疗带来一个关键风险：低血糖（hypoglycaemia），即血糖水平低于3.9 mM。低血糖风险在夜间尤为严重，因为患者无法意识到并采取措施。频繁的低血糖不仅会影响患者的生活质量，严重时甚至可能致命【1,2】。血糖水平受多种因素影响，例如饮食、运动、感染和个体胰岛素敏感度的变化，使得血糖波动难以预测。为了避免低血糖，患者通常会保守地使用较低剂量的胰岛素，尤其是长期胰岛素和餐后胰岛素。这种保守的胰岛素使用方式虽然减少了低血糖的风险，但同时也导致血糖控制不佳，增加了长期高血糖的风险。而高血糖是引发多种糖尿病并发症（如心血管疾病、视力丧失、肾病等）的重要因素。为了改善在控制血糖的同时又降低低血糖风险，早在上世纪70年代就有科学家提出设计智能胰岛素的设想【3】。科学家想要设计出一种自适应胰岛素，这种胰岛素可以随着血糖水平的变化调整自身的活性，从而在血糖升高时增强作用，而在血糖较低时抑制作用，避免低血糖的发生。但到目前为止，还没有一种能真正有效的应用于临床的自适应胰岛素诞生。近日，来自丹麦诺和诺德生物制药公司的首席科学家Rita Slaaby等人在Nature上发表了研究论文Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia。在本研究中，该开发团队创新的设计血糖感知胰岛素使其具有自我活性调节开关，实现精准的血糖控制以避免血糖波动带来的严重并发症。为了赋予胰岛素感知葡萄糖的能力，研究人员通过化学改造，使胰岛素带有一个开关。这个开关由两部分组成：（1）在胰岛素的B29位赖氨酸上引入一种宏环分子（macrocycle），这是一种能够与葡萄糖结合的特殊化合物，能与一定范围内的葡萄糖浓度产生响应；（2）在胰岛素的B1位苯丙氨酸上引入一个葡萄糖苷结构。当血糖浓度较低时，葡萄糖苷会与宏环分子结合，使胰岛素处于封闭、非活性状态；在血糖升高时葡萄糖会代替葡萄糖苷，宏环分子与葡萄糖结合，从而改变胰岛素的构象，使胰岛素更容易与胰岛素受体结合并发挥降糖作用。研究人员将这种新型胰岛素分子命名为NNC2215。NNC2215的开关设计使其具备以下独特特性：（1）血糖依赖的活性调节能力，在体外实验中随着葡萄糖的浓度升高，NNC2215的胰岛素受体结合能力显著增强；（2）较长的作用半衰期，在体内实验中NNC2215表现出约19小时的较长半衰期，这意味着NNC2215可能可以实现每日一次的注射频率，方便患者的日常生活；（3）高选择性和低生长因子受体活性，NNC2215对胰岛素受体有较高的特异性，而对生长因子受体表现出较低的亲和力，这有助于避免与细胞生长相关的副作用。该研究团队进行了多种动物模型试验，包括大鼠和猪模型，以评估NNC2215的安全性和功效。大鼠实验通过静脉注射l-葡萄糖（非活性葡萄糖）来激活NNC2215，结果显示，在血糖升高情况下，NNC2215可以显著降低血糖水平。而在低血糖情况下，其降糖效应明显减弱，从而有效避免了低血糖风险。在葡萄糖耐量测试中，NNC2215在高血糖时更具降糖效果，而在静息状态下则不干扰基础血糖水平。这种差异表明NNC2215可以根据血糖水平动态调节降糖作用。在猪模型的低血糖实验中，NNC2215与一种传统长效胰岛素相比，能够更好地防止低血糖的发生。在急剧降低血糖的情况下，NNC2215的效果比传统胰岛素更加温和，能够提供更好的低血糖保护。进一步的药代动力学和药效学模型表明，NNC2215在不同血糖浓度下能动态调节其胰岛素活性，这一特性在3到15 mM的血糖范围内尤为显著。这表明NNC2215能够在实际应用中适应日常血糖波动，避免血糖过低和过高的问题。总的来说，这项研究开发的血糖自适应胰岛素NNC2215能够在低血糖状态下自我抑制，可以有效降低低血糖事件的风险，使患者更安全地使用胰岛素治疗；同时NNC2215在高血糖时更为活跃，可提供更精确的血糖控制，有助于降低高血糖引发的并发症风险。这种创新设计使其在临床应用中具有极大潜力。https://doi.org/10.1038/s41586-024-08042-3制版人：十一
1. Hoeg-Jensen, T. Review: glucose-sensitive insulin. Mol. Metab. 46, 101107 (2021).
2. ElSayed, N. A. et al. 6. Glycemic targets: standards of care in diabetes—2023. Diabetes Care 46, S97–S110 (2023).
3. Brownlee, M. & Cerami, A. A glucose-controlled insulin-delivery system: semisynthetic insulin bound to lectin. Science 206, 1190–1191 (1979).
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