Dabrafenib in patients with BRAF(V600E)-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial
Background
大约在1–2%的肺腺癌中可以发现BRAFV600E (Val600Glu)突变，而这一突变可为这类病人带来靶向治疗的机会。达拉菲尼是一种口服的BRAF激酶选择性抑制剂。本研究旨在评估达拉菲尼在BRAFV600E突变阳性非小细胞癌(NSCLC)病人中的临床活性。
Methods
本研究为多中心、非随机、开放性的二期试验，我们纳入了无论先前有无接受过治疗的
BRAFV600E突变阳性IV期转移性非小细胞癌病人。病人每天2次口服使用达拉菲尼150 mg。主要观察终点为至少接受过一次达拉菲尼治疗剂量患者的完全反应，以及安全性。本研究在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT01336634。
Findings
从2011年8月3日到2014年2月25日共计有84名病人入组，6名病人先前未接受过任何治疗。78名先前治疗过病人的总反应为26人（33%；95%CI 23-45）。6名先前未接受过任何治疗的病人中有4人达到客观反应。一名病人死于颅内出血并最终认定与药物使用有关。84名病人中有35人（42%）发生严重不良反应，最常见的3级或更高级别的副反应事件为皮肤鳞状细胞癌(10 [12%])，基地细胞癌 (4 [5%]) ，无力(4 [5%])。
Interpretation
达拉菲尼在BRAFV600E突变阳性非小细胞癌(NSCLC)病人中表现出了一定的临床活性。我们的研究表明，对于部分治疗方案受限的病人而言，达拉菲尼可作为一种可供选择的治疗方法。
从2011年8月3日到2014年2月25日共计有84名病人入组，78名病人至少接受过1次化疗（表1），6名病人以达拉菲尼作为一线治疗（图1）。
这78名使用达拉菲尼作为二线或后续治疗病人的基线特征见表1。6名先前未接受任何治疗病人的基线特征见附图5。到2014年11月21日为止，78名先前接受过治疗的病人中有9人（12%）仍在使用达拉菲尼治疗。69人（88%）中断了治疗，46人（59%）死亡。
所有使用达拉菲尼治疗病人的中位治疗期为4.6月（IQR1.8-11.1），中位随访期为10.7月（IQR4.5-16.2），78名先前治疗过的病人的总反应为26人（33%；95%CI 23-45）。治疗6周后的首次评估显示初始客观反应为19人（73%），12周的评估为3人，18周的评估为2人，24周的评估为1人，36周的评估为1人。经独立小组审查，78名先前治疗过的病人中有64人（82%）在治疗前为可测量肿瘤，64人的总反应为21 人(33%; 95% CI 22–46)：1个病人有完全缓解，20个病人有部分缓解。研究者的确认应答率见图2，疾病控制率见表2。经由研究者和独立小组审查的反应持续时间见表2和图3。本研究的总反应率与更新的分析相似。
78名病人中有56人（76%）在更新分析时发生疾病进展或死亡，研究者和独立小组审查的无疾病生存期相似。78名病人中有46人（59%）在数据分析时已死亡，中位生存期为12.7月（95% CI 7·3–16·9）。
6名以达拉菲尼作为一线治疗（先前未治疗）的病人中有4人达到部分缓解，其无病生存期分别为4.5,8.6,11.0,16.6月，反应的相应持续时间为3.2,7.2,9.6,12.5月。其余2名无反应病人的无病生存期为4.0,8.1月。
病人接受达拉菲尼治疗的中位剂量为每日296·2 mg (IQR 269·1–300·0)，占每日300mg目标剂量的98.7%。到2014年4月30日为止，84名病人中有45人（54%）至少发生过一次副反应事件，84名病人中有83人（99%）发生过2级或更高级别的副反应事件。最常见的3级或更高级别的副反应事件为皮肤鳞状细胞癌(10 [12%])，基底细胞癌 (4 [5%]) ，无力(4 [5%])。皮肤鳞状细胞癌的中位发生时间为13·1周 (IQR 5·1–21·7)，并且这些病人无一例需要调整剂量或中断治疗。除皮肤外，没有发现其他器官有鳞状细胞癌的发生。84名病人中有77人（92%）的副反应与治疗相关。5人(6%)由于副反应导致中断治疗（水疱，健康状况恶化，颅内出血，萎靡，掌跖红斑感觉不良综合征[各一例]）。36名病人（43%）由于治疗因素发生了停药，导致停药的最常见副反应为发热（9人，11%），寒战（5人，6%），呕吐（4人，5%）。15名（18%）病人由于治疗因素导致了减药，导致减药的最常见副反应为掌跖红斑感觉不良综合征（3人，4%），发热（3人，4%）。84名病人中有35人（42%）发生严重不良反应，最常见的严重不良反应为发热（5人，6%），射血分数降低（2人，2%），肺炎（2人，2%）。1名病人在使用达拉菲尼治疗后2周发生颅内出血并使用Xa因子抑制剂，最终认为其死亡与治疗相关。1名无临床症状的脑转移患者在6和12周进行治疗评估时未发现可见的脑损害，但患者由于缺乏依从性而退出研究。4名病人在研究过程中发现新的脑转移。
基于先前治疗次数反应的析因分析表明，40名接受过一线治疗的病人中有15人（38%）为完全反应，26人 (65%)为疾病控制；而38名接受过二线或更多治疗的病人中有11 人(29%)为完全反应，19 人(50%)为疾病控制。基于吸烟史的析因分析表明，29名无吸烟史的病人中有15人 (52%)完全反应，而25名吸烟少于30年包的病人中有6人(24%)完全反应，24名吸烟多于30年包的病人中有5人(21%)完全反应。
表1：接受二线或更多治疗病人的基线特征
图1：入组情况
图2：将达拉菲尼作为二线或后续治疗病人靶病变的最大变化程度。
表2：将达拉菲尼作为二线或后续治疗病人的临床活性终点指标
图3：将达拉菲尼作为二线或后续治疗病人的反应持续时间
表3：所有病人的副反应事件
Evidence before this study
对于大多数非小细胞癌病人来说，传统化疗（无论有无贝伐珠单抗）为标准的治疗方法，但病人的生存获益较小。非小细胞癌癌症驱动基因的确定推动了靶向药物的发展，尤其是针对EGFR 和 ALK的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在非小细胞癌中BRAF突变很少见（约2%），而BRAF是RAF/MEK/ERK通路上的一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。大多数携带BRAFV600E (Val600Glu)的癌症细胞依赖这一基因来生长生存，并同时对选择性BRAF和MEK抑制剂高度敏感。美国和欧洲已经批准在BRAFV600阳性的不可切除或转移性黑色素瘤中使用BRAF抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼作为治疗药物。BRAFV600E突变与侵袭性较强的肿瘤相关，因此作为肿瘤驱动因子的这一突变将为达拉菲尼的使用提供较强的理论基础。
Added value of this study
我们发现，在BRAFV600E阳性进展期非小细胞癌病人中，达拉菲尼有较强的抗肿瘤活性。本研究中大部分病人的临床反应较持久，并且药物的副反应事件可耐受。
Implications of all the available evidence
在这一专门针对BRAFV600E阳性非小细胞癌病人使用BRAF抑制剂的前瞻性研究中，我们的试验结果强调了对进展期非小细胞癌病人在治疗前进行特定基因筛查的重要性。虽然我们仍需要使用交叉试验来进行比较，但与非小细胞癌的其他非选择性治疗（多西他赛和EGFR酪氨酸激酶抑制剂）相比，达拉菲尼表现出更好的临床效益。由于BRAFV600在非小细胞癌中的突变较罕见，因此进行随机试验受到了限制，另外由于患者从二线化疗中获益较小，因而我们的试验结果可潜在地为决策方案提出一些改变。
文献来源：
Planchard D, Kim T M, Mazieres J, et al. Dabrafenib in patients with BRAF(V600E)-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Oncology, 2016, 17(5):642-650.
