辅助AI之后，晚期一线选择——氟维司群

从作用机制上来讲，AI不是直接作用于雌激素受体，而是降低雌激素的合成³。在AI的使用过程中，在依赖配体的转录激活区（LBD）会出现ESR1突变，并且突变率会随着使用时间的延长而上升⁴。在转移性乳腺癌中，ESR1突变的比例较高，在11%-55%之间⁵，突变后的ERs在没有雌激素的情况下可以自行启动转录⁶，驱动肿瘤细胞远处转移，加速肿瘤生长⁷，因此会影响到患者预后⁸。研究表明，ESR1突变患者的中位OS显著低于无ESR1突变的患者（15.5个月 vs 23.8个月，P=0.0006），中位PFS也显著降低（5.9个月 vs 7个月，P=0.002）⁸。

针对ESR1突变的患者，如果继续使用其它AI类药物，疗效并不是很乐观。SOFEA研究中非甾体类AI治疗进展的患者换用甾体类AI之后的PFS较低，仅为2.6个月⁹。BOLERO-2研究显示，非甾体类AI治疗失败后换用甾体类AI依西美坦单药之后的缓解率仅为0.4%¹⁰。SoFEA研究和EFFECT研究中的临床获益率虽然稍高，但也只在30%左右，分别为27%和31.5%^11,12。由于AI使用过程中肿瘤细胞会累积ESR1突变，突变的ERs在没有雌激素的情况下依然能够激活转录，因此再次换用AI，即使降低雌激素水平可能也不会有明显的效果⁶。

2015年版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》在内分泌解救治疗的选择及注意事项中提到，尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物¹³。2015年AGO指南推荐使用辅助AI之后绝经后HER2阴性转移性乳腺癌一线使用的药物包括他莫昔芬、氟维司群500mg、依西美坦+依维莫司等¹⁴。而且NCCN 2017 V2指南也将以上药物列为绝经后复发或IV期乳腺癌患者的可选治疗选择¹⁵。

从机制上来看，他莫昔芬、氟维司群和依维莫司等都属于不同作用机制的药物。他莫昔芬属于雌激素受体调节剂。他莫昔芬与雌二醇竞争性结合雌激素受体，但仅使AF2失活，而AF1活性依然存在，且有类雌激素作用。氟维司群属于雌激素受体下调剂，使雌激素受体上的转录活性区域AF1和AF2均失活，并加速了雌激素受体的降解和功能丧失，所以氟维司群既是雌激素受体拮抗药，同样也是雌激素受体下调药^3,16。FES-PET/CT显示氟维司群可降低雌激素受体水平达86%¹⁷，与雌激素受体结合力是他莫昔芬的100倍¹⁸。

从疗效和安全性上来看，氟维司群是目前唯一具有总生存优势的内分泌药物，患者的PFS长达16.6个月，而之前的他莫昔芬仅有8-10个月，AI的PFS为13-14个月。氟维司群的总体安全性良好^19-21。CONFIRM研究显示，即使增加剂量不良反应的发生也不会增高²²。SOFEA研究结果显示，使用过非甾体类AI患者使用氟维司群的PFS显著高于依西美坦（5.7个月vs. 2.6个月P=0.02）¹¹。2016年SABCS大会将氟维司群作为晚期一线治疗的新标准。依维莫司+依西美坦治疗非甾体类AI治疗进展患者的PFS也比较长，但是这样的联合治疗口腔炎和感染的发生率增高²²，患者耐受性相对较差。

对于辅助AI治疗之后晚期乳腺癌的治疗，我们应根据不同的情况选择正确的患者，选择正确的药物。基于疗效、安全性、耐药等维度考虑，氟维司群都是一个很好的选择。