1.
试验药物简介
CYH33
是
PI3K
选择性抑制剂
。
本试验的适应症是晚期实体瘤。
2.
试验目的
Ia
期：确定
CYH33
单药口服在晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量（
MTD
），并确定
Ib
期扩展剂量。
Ib
期：评价
CYH33
在晚期食管和胃食管交界部鳞状细胞癌患者中的安全性特征，并确定
II
期研究推荐剂量（
RP2D
）。
3.
试验设计
试验分类：
安全性
试验分期：
I
期
设计类型：
单臂试验
随机化：
非随机化
盲法：
开放
试验范围：
国内试验
试验人数：
100
4.
入选标准
1.
患者签署知情同意书（
ICF
）。
ICF
必须在任何研究特异性操作之前签署。
2.
年龄≥
18
岁的男性或女性。
3.Ia
期：病理组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤患者，标准治疗方案失败或没有标准治疗方案。
Ib
期：病理组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性食管和胃食管交界部鳞状细胞癌患者，标准治疗方案失败或没有标准治疗方案注：食管和胃食管交界部鳞状细胞癌的标准治疗是指：至少接受过一线以铂类、紫衫类或
5-FU
类为基础的化疗或放化疗
4.
筛选期患者必须提供肿瘤组织切片（未染色，至少
8
张）；福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤病理组织学样本或新鲜肿瘤病理组织学样本送往中心实验室进行与
PI3K
信号传导相关的标志物的分子生物学改变状态的测定。注：肿瘤组织需取自未经放疗的部位
5.ECOG
体能状况评分
0
或
1
分。
6.
预计生存期至少
12
周。
7.
入选本研究时能吞咽片剂。
8.
根据
RECIST 1.1
版进行评估，至少有一个可测量病灶。注：之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展
9.
患者实验室检查符合下列要求，以证实有充分的器官和造血系统功能：
中性粒细胞绝对值≥
1.5
×
109/L
；血红蛋白≥
90 g/L
（在过去两周未输血的情况下）；血小板≥
90
×
109/L
；血清总胆红素≤
1.5
×
ULN
（如确诊存在吉尔伯特综合征，允许血清总胆红素≤
3
×
ULN
但血清直接胆红素必须≤
1
×
ULN
）；
AST
和
ALT
≤
2.5 ULN
（如存在肝转移，允许
AST
和
ALT
均≤
5
×
ULN
）；肌酐清除率≥
50 mL/
分钟（使用
Cockcroft andGault
公式计算，参见附录
8
）；
INR
≤
1.5
，且
APTT
≤
1.5
×
ULN
；空腹血糖≤
126 mg/dL
或≤
7.0 mmol/L
；
HbA1c
≤
7.5%
。
10.
根据研究者判断，认为该患者应能遵循研究流程、限制和要求。育龄期女性患者和男性患者都必须同意自签署知情同意书起，至末次给药后
6
个月内采用有效的避孕措施。
5.
排除标准
1.
患者此前的抗肿瘤治疗史符合下列条件之一：
a.
研究药物给药前
28
天内接受过细胞毒性药物、研究性药物或其他抗肿瘤药物治疗。如接受
PD-1
和
PD-L1
药物治疗，则末次给药与研究药物首次给药的时间间隔必须大于
90
天；
b.
研究药物给药前
28
天内进行过外科大手术或尚未从之前的手术中完全恢复（在中国，外科大手术的定义参照
2009
年
5
月
1
日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的
3
级和
4
级手术）；
c.
研究药物给药前
28
天内接受过放疗（包括全脑放疗）；
d.
既往接受过
PAM
抑制剂，包括
PI3K
抑制剂或者
mTOR
抑制剂治疗。
2.
尚未从既往抗肿瘤治疗的毒性反应中恢复（
> CTCAE1
级），但脱发和色素沉着除外；此前接受过铂类治疗的患者，神经毒性需要恢复到
CTCAE 2
级或以下；尚未从前次放疗中恢复到
CTCAE 0-1
级（除外永久性放射性治疗损害）。
3.
存在需要临床干预的中枢神经系统转移或恶性肿瘤相关的癫痫
a.
此前治疗过的稳定的中枢神经系统转移，无症状的中枢神经系统转移的患者可参加该研究。患者必须在开始接受研究药物治疗≥
14
天前已经完成了针对中枢神经系统转移的局部治疗（包括放疗和／或手术）。同时，如果患者正在接受类固醇治疗，则必须满足以下标准：？
患者必须正在接受稳定剂量或正在减量（≤地塞米松
4mg/
天或具有同样抗炎效果的的其他类固醇类药物）？
研究治疗开始前，类固醇类药物的剂量未出现递增达
14
天。
4.
有并发恶性肿瘤或在研究招募
5
年内有过恶性肿瘤的患者（不包括接受过适当治疗的基底或鳞状细胞癌、非黑素瘤皮肤癌或根治性切除的宫颈癌）
5.
筛选前
14
天内接受过粒细胞集落刺激因子治疗。
6.
筛选前
14
天内接受过输血或血小板输注治疗。注：红细胞生成素或促红血球生成素治疗如在招募前即开始使用，可维持治疗
7.
患者目前正在接受已知有延长
QT
间期或诱发扭转型室速的风险的药物治疗，且在研究药物开始给药前，既不能停止该治疗也不能够换用另一种药物。
8.
目前正在接受华法林或任何其他香豆素衍生物治疗的患者。
9.
已知对研究药物的同类药物和辅料具有即时或者延迟的超敏反应。
10.
同时或例如流行病学研究）或者处于干预性临床试验的生存随访期，则可入选本研究
11.
一般排除标准：乙型肝炎病毒（
HBV
）或丙型肝炎病毒（
HCV
）感染。所有患者在筛选期必须接受
HBV
和
HCV
筛查。
HBsAg
阳性患者如果
HBV DNA
检测＜
1,000 Copies/ml
或
200IU/ml
可入组该研究，但研究期间应每治疗周期检测
HBV DNA
，需要时接受抗病毒治疗。
HCV
抗体阳性患者如果
HCV RNA
检测阴性则可入组该研究。
12.
人类免疫缺陷病毒（
HIV
）感染。所有患者在筛选期必须接受
HIV
筛查，阳性禁止入组。
13.
心脏功能和疾病符合下述情况之一：
a.
筛查期在研究中心的进行
3
次心电图（
ECG
）测量，根据采用仪器的
QTc
公式计算三次平均值，男性
> 450
毫秒，女性
QTc> 470
毫秒（使用
Fridericia
’
s
公式校正）；
b.
具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，
II
度房室传导阻滞，
PR
间期
> 250
毫秒；
c.
任何增加
QTc
间期延长的风险因素，例如心衰、低钾血症、先天性
QT
间期延长综合征、家族性长
QT
综合征或无原因
40
岁以下猝死家族史、以及服用任何延长
QT
间期的药物等；
d.
美国纽约心脏病学会（
NYHA
）分级≥
3
