1.我国科学家观测到最强逻辑形式量子关联
2.基于多重微空间拉曼光谱实现无创血糖检测的合作研究成果在《Nature Metabolism》发表
3.魏文胜团队发布新一代线粒体碱基编辑器助力建立疾病动物模型
1.我国科学家观测到最强逻辑形式量子关联
记者从中国科学技术大学获悉，该校郭光灿院士团队李传锋教授、许金时教授和数学科学学院马杰教授等，联合国内研究团队，开发了适合研究单体高维量子系统的可扩展光学体系，成功观测到最强的逻辑形式量子关联。该研究成果日前发表在国际知名期刊《科学·进展》上，《新科学家》杂志专题报道了这项成果。
▲(A) 包含三个条件概率组合的GHZ型悖论中互斥事件的图表示；(B) 实验结果及相应的非互文隐变量模型（NCHV）理论预言结果。
1989年，国外学者Greenberger、Horne和Zeilinger（GHZ）首次预言了态依赖的逻辑形式量子关联，揭示了量子力学和经典物理学在实验中四个条件概率组合的预言上出现确定性的矛盾，即著名的GHZ悖论。逻辑形式量子关联的强度与所使用的条件概率组合的数量有关，条件概率组合数越少，量子关联就越强。自GHZ结果发表36年以来，更强的逻辑形式量子关联一直未取得进展。
为解决这一开放性问题，研究团队发展了适用于逻辑形式关联的图论方法，通过搜索图论常数，在37维空间中发现了仅使用三个条件概率组合的量子关联。研究进一步表明，条件概率组合的数量已无法进一步减少，证明了该结果就是逻辑形式量子关联的极限。
为了观察到高维空间中的量子关联，研究团队设计了一个基于直和空间编码和时间维度复用的可扩展光学体系，可以将高维空间中的制备-测量实验分解为多个低维空间中的实验。团队在该体系中以超过8个标准差的置信度，观测到了高维空间下逻辑形式量子关联。
研究人员表示，这项研究将为寻找更强的其他形式量子关联提供重要线索，同时实验中所观测到的量子关联将在量子计算和量子通信领域发挥重要作用。
2.基于多重微空间拉曼光谱实现无创血糖检测的合作研究成果在《Nature Metabolism》发表
2025年2月5日，近观科技首席科学家、中国科学院上海微系统与信息技术研究所客座教授、瑞金医院医学芯片研究所所长陈昌团队与瑞金医院国家内分泌代谢病临床研究中心王卫庆教授的临床研究团队合作，成功开发了一种具备皮下深度选择性的多重拉曼光谱成像（mμSORS）创新技术，使无创血糖检测迈入新时代。相关研究论文 “Subcutaneous depth-selective spectral imaging with mμSORS enables non-invasive glucose monitoring” 已正式发表于国际顶级期刊《Nature Metabolism》，为全球糖尿病患者带来了摆脱指尖采血和静脉抽血检测的全新希望。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01217-w
同日，Nature Metabolism的News&Views发表德国糖尿病研究中心Andreas L. Birkenfeld教授和慕尼黑工业大学Vasilis Ntziachristos教授合写的题为：“A future without needles: non-invasive glucose measurements in patients with diabetes”的专家点评论文。其认为无创血糖的实现难度大的原因是人体皮肤是一个复杂的屏障，通常皮肤各层被激发区域的信号混合在一起，使得传统光学手段穿透皮肤并准确测量血糖水平极具挑战。中国的医工合作研究提出的深度选择性mμSORS技术，可以选择性探测皮肤血管区域的拉曼光谱，进而大大提高人体无创血糖水平检测的准确性。大量的临床数据足以证实其原理的可行性，在实现无针的无创血糖检测的艰难过程中，迈出了令人信服的一大步。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01221-0
近年来，无创生理及生化指标监测已成为医疗科技发展趋势，如血氧饱和度、心率和血压监测技术已相对成熟并实现临床应用。然而，无创血糖检测因其高度复杂性，被誉为生物传感领域的“珠穆朗玛峰”。目前，全球糖尿病患者已超过 5 亿人，其中中国成人糖尿病患病率高达 12%，糖尿病已成为严峻的公共卫生挑战。血糖的有效监测是糖尿病管理的基础，然而现有检测方法多需刺破皮肤，可能引发疼痛、感染等问题，影响患者长期监测的依从性。因此，精准、稳定的无创血糖监测技术一直是科学界和产业界竞相攻克的难题。
在这一背景下，研究团队聚焦于无创光谱检测技术的关键挑战，包括皮肤个体差异大、血糖水平动态变化快及光学散射复杂等问题。他们首先结合光学相干断层扫描（OCT）和共聚焦拉曼成像，系统分析了手掌大鱼际区域的皮肤结构，建立了完整的皮肤数据库。在此基础上，团队自主研发了多重微空间偏移拉曼光谱成像（mμSORS）系统，并开展了两阶段临床研究。
这种基于多重拉曼光谱成像的新技术，不仅可实现具有高空间分辨率的皮下不同深度的同步探测，并可有效降低表皮的背景信号干扰，极大提高血糖检测的信噪比。第一阶段通过系统性探索研究，确定无创血糖检测的最佳探测深度来自富含携带血糖信息的组织液和毛细血管的真皮-表皮交界处（DEJ）或其下方。并证实mμSORS能以完全无创的方式有效采集到人体血糖相关的拉曼光谱信号，且在解析算法中发现提取出的主要因子的光谱与葡萄糖的拉曼光谱具有高度的一致性。为了进一步验证该无创血糖检测技术的准确性和通用性，第二阶段，研究团队通过针对200例糖尿病和30位正常健康人群的临床研究，共收集30多万套由金标准静脉血血糖值所标定的mμSORS光谱数据集，并进行血糖预测模型建模及分析，证实mμSORS无创血糖检测值与静脉血血糖值之间绝对误差的平均值MARD为14.6%，无创血糖检测值落在共识误差网格临床可接受区CEG（A+B）的占比高达99.4%。
更令人振奋的是，这项技术无需个体校准，即来即检，适用于不同年龄、肤色和肥胖的人群，为未来大规模应用奠定了很好的通用性基础。审稿人盛赞这一研究是国际上首次实现真正的无创血糖检测。
引至论文中的Fig.3。基于 230 例志愿者的临床评估结果，充分证明了该技术的准确性、通用性及可推广性。（图源：Nature Metabolism）
上海交通大学医学院附属瑞金医院国家内分泌代谢病临床研究中心主任王卫庆教授为论文最后通讯作者，近观科技首席科学家、中国科学院上海微系统与信息技术研究所客座教授、瑞金医院医学芯片研究所所长陈昌研究员及近观科技算法专家周琳博士为共同通讯作者，瑞金医院的张翼飞主任医师、汪龙主治医师和近观科技的张莉丽博士、邵帅博士为论文共同第一作者。本项目得到了国家重大专项、上海市科委、瑞金医院广慈高能计划等资助。
3.魏文胜团队发布新一代线粒体碱基编辑器助力建立疾病动物模型
核基因组突变是多种疾病的根源，而线粒体作为细胞内具有半自主功能的细胞器，拥有独立的基因组，其基因组突变同样与多种遗传疾病密切相关。线粒体疾病通常累及多种组织器官，其中最为人熟知的包括Leigh综合征和LHON（Leber遗传性视神经病变）。Leigh综合征的症状包括发育迟缓、肌张力减退、运动和呼吸障碍等，而LHON则表现为视力丧失、中央暗点和视神经萎缩等问题。根据MITOMAP的统计，目前已验证的线粒体致病性突变有97个，其中点突变占比高达95%。然而，由于缺乏有效的点突变相关线粒体疾病小鼠模型，线粒体疾病的研究与治疗开发受到了严重制约。
早期的小鼠模型主要通过化学诱导或遗传工程构建，但这些方法操作复杂、成本高昂且对突变的精准控制较差，仅成功建立了极少数模型。近年来，研究人员成功开发了线粒体碱基编辑工具，可以对线粒体DNA实现C到T和A到G的编辑，例如DdCBEs和TALEDs。这些工具基于双链DNA脱氨酶DddA蛋白。虽然已有研究者尝试将这些工具应用于小鼠模型的构建，但其编辑效率尚不足以模拟人类线粒体疾病中高突变负荷的特征。此外，研究表明DdCBEs可能引发大量核基因组脱靶效应，这种非TALE依赖性的脱靶主要源于DddA蛋白的自组装以及其与CTCF的相互作用。因此，基于DddA的线粒体碱基编辑工具在应用中面临核基因组脱靶的风险，难以直接建立线粒体突变与疾病表型之间的因果联系。
针对这一挑战，北京大学魏文胜课题组之前开发了mitoBEs，这是一种结合切口酶与单链DNA脱氨酶的新型线粒体碱基编辑工具，能够实现线粒体DNA的C到T和A到G编辑。与DdCBEs和TALEDs相比，mitoBEs展现出卓越的链特异性和显著降低的脱靶效应。得益于其双向碱基编辑能力，mitoBEs能够对大约87%的致病线粒体突变进行精确建模。
2025年1月22日，北京大学及昌平实验室魏文胜课题组在Nature杂志在线发表了题为“Precise modelling of mitochondrial diseases using optimized mitoBEs”的研究论文。该研究报道了通过优化后的mitoBEs实现高效且精准地构建线粒体疾病小鼠模型的成果。利用优化版mitoBEs，研究团队成功建立了具有高突变频率的小鼠模型，这些模型表现出了与疾病相关的典型表型。此外，通过杂交实验，还获得了突变负荷达到100%以及仅含单碱基突变的精确小鼠模型。
为准确建立突变与疾病表型之间的直接联系，消除碱基编辑工具的脱靶效应尤为重要。在利用mitoBEs进行建模时，需要将RNA编码的mitoBEs注射到小鼠受精卵中。因此，该研究首先对RNA编码的mitoBEs系统的脱靶效应进行了全面评估。结果表明，RNA编码的mitoABE存在广泛的转录组脱靶效应，而mitoCBE则表现出一定程度的依赖于APOBEC1蛋白的线粒体基因组脱靶效应。为了提高mitoBEs的精准性，该研究重点优化了脱氨酶。针对mitoABE，通过突变筛选发现，TadA8e-V106W-V28F能够显著降低转录组脱靶至背景水平（图1）。针对mitoCBE，筛选了多种现有的胞嘧啶脱氨酶，并发现TadA衍生的胞嘧啶脱氨酶CBE6d在线粒体基因组上表现出的脱靶效应接近背景水平。基于这些优化成果，研究团队将改进后的mitoBEs命名为mitoBEs v2，包括mitoABE v2和mitoCBE v2（图1）。此外，该研究还系统性地评估了优化前后mitoBEs在核基因组上的脱靶效应，结果显示，无论是优化前还是优化后的mitoBEs，均未在核基因组上引发明显的脱靶效应，从而验证了其在基因编辑中的安全性和可靠性。
图1 优化mitoBEs的编辑精准性
通过将85个人类致病性线粒体DNA点突变与小鼠线粒体基因组进行同源性比对，研究确定了70个可编辑位点。进一步的细胞水平初步筛选成功实现了其中68个位点的编辑。比较发现，由环状RNA（circRNA）编码的mitoBEs v2相比于mRNA编码的工具，具有更高的编辑效率。因此，研究团队将circRNA编码的mitoBEs v2注射至小鼠胚胎并进行移植，结果显示mitoBEs v2在多种F0代小鼠模型中均实现了较高的编辑效率，其中 mt-Nd5 A12784G F0小鼠模型的突变频率高达82%（图2）。此外，该研究系统性评估了F0代小鼠在线粒体基因组和核基因组中的脱靶效应，结果表明，在整个基因组范围内未检测到脱靶效应。这一发现表明，mitoBEs v2能够构建遗传背景干净的线粒体疾病小鼠模型。更重要的是，线粒体基因组的编辑结果在小鼠不同组织中表现出广泛且持久的存在（图2），并且能够通过母系遗传稳定传递。通过进一步杂交实验，研究成功获得了目标位点编辑效率达到100%以及仅含目标位点突变的 mt-Nd5 A12784G小鼠模型。
图2 mitoBEs v2高效构建线粒体疾病小鼠模型，编辑结果广泛且持久稳定于多组织
mt-Atp6 T8591C和 mt-Nd5 A12784G分别对应人类线粒体致病突变m.T9191C和m.A13379G，并分别导致Leigh综合征和LHON。研究团队对突变率较高的F0代小鼠进行了疾病表型评估，结果显示， mt-Atp6 T8591C小鼠表现出显著的心脏功能障碍，与Leigh综合征的临床特征相符；mt-Nd5 A12784G小鼠则表现出类似LHON的视力障碍（图3）。此外，研究还通过调整TALE结合位点，成功构建了仅含目标位点编辑的单碱基突变 mt-Nd5 A12784G小鼠模型。这些研究结果充分证明了mitoBE v2在创建线粒体疾病小鼠模型方面的高效性和精准性，为深入探索线粒体疾病的致病机制及开发新型治疗策略提供了重要工具。
图3 小鼠模型呈现出相应的线粒体疾病表型
北京大学博士后伊宗裔为该论文的共同通讯作者，昌平实验室博士后张小雪为论文的第一作者，张雪、任纪武、李佳怡、魏晓旭和于莹博士也为该研究作出了重要贡献。本研究得到了昌平实验室、国家自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心及中国博士后科学基金的资助。
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