Baker 预印本 | 用ChemNet建模蛋白-小分子构象合集

一下不知道 ensemble 怎么翻译 233

残基水平的描述足够结构预测，但是小分子相互作用需要原子水平， ChemNet 用于校对原子姿势，能准确生成小分子结构和侧链位置，可用于酶的设计。

Diffdock 固然提高了原有方法，但是高精度层面上提高不明显，没见过的受体也会表现下降，小分子构象生成的现有方法也只是建模了特定的相互作用对，不能用于所有蛋白功能，也没法蒸馏理化特性。 AF3 也不能建模构象的异质性。

本文任务，建模构象异质性需要原子为中心预测小分子和多肽，在给定蛋白活性位点的情况下。在小分子结合位点，复杂度上升，进化信息没那么相关，也就是说，生成的起始点应该是整体蛋白结构的坐标和原子 / 键级别的描述侧链和小分子。只要输入骨架，因此 refine 肯定更快。并且也可以评价。

本文的 ChenNet 可以原子水平建模小分子和小分子 - 蛋白相互作用，使用扩散模型将其作为结构去噪任务，从部分加噪的情况捕获原子位置，当然是已知化学信息的情况下。蛋白小分子对接 case 中，输入包括蛋白骨架结构，序列，侧链随机初始化，小分子随机初始化在口袋中心。

预测时包括全原子结构和原子位置的不确定性，用途广泛（有点像加了动态的 AF3 ），和原始结构（白色）能够对应。

输入时，体系包括原子和边和手性特征， 3Dembedding 的更新有点像 RosettaFold2 ，手性中心会获得不同的原子移动位置， FAPE 计算将原子 alogn 到每 3 个中心，并计算区别的平均，不确定性来自于对实际 deviation 的估计，学习方式是最大化高斯分布的似然。

网络中的节点携带原子类型和坐标信息，之后加噪，任务是去噪坐标并估计不确定性， 32 个最近邻原子连边， 3D 结构输入 Transformer 更新 3D 坐标和 1D 表征，混合更新， 8 次循环。

损失函数是全原子 FAPE ， confidence 损失来自 per atom 和原子对，分别是 IDDT 和距离符号错误方法，另外预测 deviation 。

先在小分子晶体数据集上试了试，不同初始输入可以产生不同构象。初次训练用 4 轮迭代，之后用 8 轮并加上了键几何的 loss ，把 FAPE 换成距离 RMSD 或者降低 iteration 会变差（但没那么差啦，看 2B 的轴），键分离特征也有点用，可以生成 50 个原子以上的大环结构（但感觉 ensemble 特征不强？）

PDB 训练使用十余万个结构，切出来配体附近的最多 600 个重原子，加噪 1.5Å 的高斯噪声，蛋白 30% 序列去重，小分子 80% 相似性去重，训练 loss 是氨基酸和小分子和相互作用的 FAPE loss 的混合。