4月8日，百时美施贵宝公司对外宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Opdivo®（nivolumab）联合Yervoy®（ipilimumab）作为12岁及以上成人和儿科患者一线治疗不可切除或微卫星不稳定高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（CRC）。该次批准基于CheckMate-8HW试验，这是MSI-H/dMMR mCRC患者中最大的III期免疫疗法试验，评估了Opdivo联合Yervoy（n=354）在所有治疗线中与Opdivo单药治疗（n=353）的比较，以及在一线治疗中与研究者选择化疗（n=101）（mFOLFOX-6或FOLFIRI联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的比较。Opdivo联合Yervoy在所有治疗线中与Opdivo单药治疗相比，以及与一线治疗中化疗相比，均达到了无进展生存期（PFS）这一双重主要终点，由盲态独立中心审查（BICR）评估。此次批准比《处方药用户费用法案》规定的2025年6月23日目标日期提前了两个多月，继FDA之前决定授予该申请突破性疗法认定和优先审评地位之后。
“对于既往未治疗的MSI-H/dMMR不可切除或转移性CRC患者，这种侵袭性癌症形式特别难以治疗，存在对额外治疗选项（如双免疫疗法）的未满足需求，”USC Norris综合癌症中心研究计划副主任兼胃肠道癌症项目负责人、CheckMate-8HW研究者Heinz-Josef Lenz医学博士表示。“CheckMate-8HW的有意义结果强调了采用nivolumab联合ipilimumab双免疫疗法组合进行初始治疗可能会带来显著的生存获益。此次批准有可能重新定义这种CRC形式患者的传统治疗方法。”
在CheckMate-8HW试验中，与免疫疗法初治的所有治疗线中Opdivo单药治疗相比，Opdivo联合Yervoy使疾病进展或死亡风险降低了38%（风险比[HR] 0.62；95%置信区间CI] 0.48–0.81；P=0.0003）。评估PFS这一双重主要终点时，试验显示Opdivo联合Yervoy的中位PFS未达到（95% CI：53.8-无法估计NE]），而Opdivo单药治疗的中位PFS为39.3个月（95% CI：22.1-NE）。与Opdivo单药治疗相比，Opdivo联合Yervoy的12个月、24个月和36个月PFS率也数值更高（分别为76% vs. 63%、71% vs. 56%和68% vs. 51%）。Opdivo联合Yervoy与Opdivo单药治疗相比的PFS率Kaplan-Meier（KM）曲线显示，两个月时观察到早期分离，并持续三年。Opdivo联合Yervoy还达到了一个关键次要终点，即与Opdivo单药治疗相比，由BICR评估的总体缓解率（ORR）更优（n=296，71% vs. n=286，58%；P=0.0011）。在≥10%的患者中发生的最常见全因不良反应（ARs）中，Opdivo联合Yervoy与Opdivo单药治疗观察到的3-4级ARs发生率相似。双免疫疗法组合的安全特征与先前报告的数据一致，观察到的ARs可通过既定方案进行管理，未发现新的安全性信号。
CheckMate-8HW试验中Opdivo联合Yervoy与化疗组显示，与一线患者化疗相比，该联合用药方案使癌症进展或死亡风险降低了79%（HR 0.21；95% CI：0.14-0.32；P<0.0001）。该组还评估了另一双重主要终点PFS，其中Opdivo联合Yervoy的中位PFS未达到（95% CI：38.4-NE），而化疗的中位PFS为5.8个月（95% CI：4.4-7.8）。与化疗相比，Opdivo联合Yervoy的12个月和24个月PFS率数值更高（分别为79% vs. 21%和72% vs. 14%）。比较Opdivo联合Yervoy与化疗PFS的KM曲线显示，三个月时观察到早期分离，并持续两年。
Opdivo联合Yervoy是首个证明与Opdivo单药治疗和化疗相比，在MSI-H/dMMR mCRC患者中具有显著疗效获益的双免疫检查点抑制剂组合。
Opdivo和Yervoy具有以下警告和注意事项：可能发生严重且致命的免疫介导不良反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎和肝毒性、内分泌疾病、伴肾功能障碍的肾炎、皮肤病不良反应、其他免疫介导不良反应；输液相关反应；同种异体造血干细胞移植（HSCT）并发症；胚胎-胎儿毒性；以及在多发性骨髓瘤患者中，当Opdivo与沙利度胺类似物和地塞米松联用时，会增加死亡率，该联用不推荐在对照临床试验之外使用。
“此次批准标志着我们在胃肠道领域基于Opdivo的治疗获得第九项适应症。我们见证了双免疫疗法在治疗胃肠道癌症中的变革潜力，”百时美施贵宝肿瘤商业化高级副总裁Wendy Short Bartie表示。“MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者存在高度未满足需求，而Opdivo联合Yervoy是一种重要的新一线疗法。这一里程碑可以为患者带来希望，并突显了我们继续为更多患者提供新治疗选项的承诺。”
“结直肠癌是美国男性和女性中第三常见诊断的癌症，也是第二常见癌症相关死亡原因，令人担忧的趋势显示50岁以下人群的发病率正在上升，”全球结肠癌协会主席Nicole Sheahan表示。“尽管CRC很常见，但仍存在高度未满足需求，这凸显了需要更多治疗选项的紧迫性。我们对FDA的批准感到欣喜若狂，因为Opdivo联合Yervoy为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者提供了一种令人兴奋的新一线疗法。”
Opdivo单药或与Yervoy联用先前已获得MSI-H/dMMR CRC成人和儿科患者（12岁及以上）在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的加速批准。FDA此次决定将该二线适应症转为Opdivo单药的完全批准，并基于CheckMate-8HW试验将Opdivo联合Yervoy的适应症扩展至一线治疗。
