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人类大脑的记忆巩固机制仍然是神经科学领域中的未解之谜。已知巩固过程与慢波睡眠密切相关，然而其具体的突触机制却一直不明。德国柏林医科大学的研究团队在他们的最新研究中，通过分析人类新皮质组织，揭示了慢波睡眠中UP和DOWN状态在突触巩固过程中的作用。这篇名为《Membrane potential states gate synaptic consolidation in human neocortical tissue》的论文发表在《Nature Communications》期刊上，为研究神经活动耦合与记忆性能之间的联系提供了新的视角。
记忆的巩固依赖于特定的睡眠状态，特别是在非快速眼动睡眠期间的大脑缓波活动。UP和DOWN状态作为神经元膜电位的特点，是这些缓波活动中的明显特征。这些状态不仅影响神经元的去极化和超极化，还可能在神经网络中引发持久的突触变化。从认识这些状态如何调节突触传递的角度，可以更好地理解人类大脑中记忆的巩固过程。
通过对术中获取的人类新皮质脑切片进行详细的神经元膜片钳记录，研究人员发现UP和DOWN状态能显著增强锥体神经元间的突触传递。这种增强作用使得后续的动作电位得以更有效地招募，从而实现突触强度的长期稳定。尤其是在UP到DOWN的过渡阶段，这种突触传递的效率提升尤为明显。
记忆巩固的新机制：研究揭示了UP和DOWN状态如何通过调节轴突动作电位的形状和增强突触传递，促进突触巩固。这为理解大脑在睡眠期间如何进行记忆巩固提供了新的机制性解释。
促进记忆表现的潜在干预
：研究表明，UP和DOWN状态的结合可以通过脑刺激方法来增强记忆表现。这为开发新的记忆增强策略提供了理论基础，尤其是在老年人或记忆障碍患者中。
神经调控的精准性
：通过强调UP→DOWN→UP周期在突触传递中的作用，研究指出在神经调控过程中，尤其是在治疗性脑刺激中，时间的精准性至关重要。
总之，该研究为理解睡眠对记忆巩固的影响提供了新的视角，并为记忆增强的临床干预策略提供了潜在的理论支持。
组织样本收集与制备：样本来自于进行神经外科手术的患者，包括药物难治性癫痫和脑肿瘤患者。收集的皮质样本被立即冷却并运输到实验室，制成急性脑片。
多神经元膜片钳记录：在新皮质层2和层3的锥体神经元中进行多神经元膜片钳记录。研究者记录了突触连接的神经元对以及单个神经元的胞体和轴突。
电生理记录：在细胞膜电位变化的控制下诱导动作电位（AP），研究UP和DOWN状态的模拟。使用电流注入技术，诱导胞体的阈下去极化和超极化，并观察其对突触后电位（EPSP）的影响。
突触调节机制研究：通过记录EPSP的变化，研究了阈下去极化如何通过影响轴突AP形状来改变突触可塑性。具体观察了Kv1电压门控钾通道的失活对轴突AP形状的影响。
突触可塑性诱导实验：采用“预-后驱动”和“预-后未驱动”范式，评估同步预、后突触AP对突触长期稳定性的影响。研究在生理性钙浓度下，突触的长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）现象。
数据解读
图1：突触前亚阈值去极化通过扩大轴突动作电位增加突触强度
图1展示了在新皮质切片中，含有突触连接的两个锥体神经元的结构图，以及它们之间的突触传递情况。突触前膜电位的去极化导致动作电位（AP）宽度的增加。这种增加导致较大的EPSP，说明突触传递强度的增强。去极化持续时间越长，突触传递增强效果越显著。
图2：人类第2和3层锥体神经元的轴突包含Kv1钾通道，在亚阈值电压范围内表现缓慢失活
图2显示了人类新皮质切片中，第2和3层锥体神经元轴突中存在的Kv1钾通道的特性。这些通道在亚阈值电压范围内显示出缓慢的失活。Kv1通道的失活在某种程度上影响轴突AP的宽度，并因此影响突触传递。
图3探讨了突触可靠性如何影响突触前膜电位的亚阈值去极化对突触传递的增强效果。突触在“控制”条件下的可靠性越低，在“去极化”条件下增强的幅度越大。使用DCG-IV降低高可靠性突触的释放概率，结果显示这些突触也表现出增强效应。
图4：突触前去极化和超极化序列恢复轴突动作电位幅度并进一步增加突触传递
图4展示了去极化和超极化序列如何影响轴突动作电位的形态及突触传递。超极化恢复了经过去极化而减弱的轴突AP幅度。经过这种序列的突触传递得以进一步增强，超极化后的传递增强尤为明显。
图5：突触前去极化和超极化序列增强突触后动作电位的募集，导致突触的持久稳定化
图5表明通过多神经元膜片钳记录，展示了突触前的AP序列如何能显著增强突触后AP的募集，从而实现突触强度的长期稳定。同步的UP→DOWN→UP状态增加了突触后神经元的动作电位募集。这种募集是突触长时巩固的前提，未能驱动突触后神经元AP的突触则表现出持久的减弱。
