Nat Metab：雷群英/尹淼揭示揭示由 NUFIP1 介导的氨基酸感知在 DDR 的机制与在肠道上皮稳态维持中的作用

丁香学术 · 公众号 · · 2025-01-29 16:58

正文

食物中营养物质对于人体健康至关重要，营养缺乏会导致胃肠道代谢功能紊乱和能量失衡，最终导致炎性肠病 (Inflammatory Bowel Disease, IBD) 等肠道疾病的发生。氨基酸是重要的营养物质，对细胞多种生理功能至关重要，例如为蛋白质、核苷酸合成提供原材料、维持能量和氧化还原平衡等。除此之外，氨基酸也可以作为信号分子通过多条信号通路被感知维持机体内稳态。尽管已经有研究证明细胞代谢和 DNA 损伤之间存在密切的相互作用，如细胞代谢失衡造成的氧化压力增加、核苷酸含量失调、NAD+减少等，都会显著诱导 DNA 损伤，而 DNA 损伤积累进而导致细胞代谢紊乱，不仅引发器官功能障碍和组织炎症的发生，也是肿瘤发生的关键驱动因素。然而，氨基酸感知信号如何调控基因组稳定性以维持组织内稳态的分子机制还知之甚少。

2025 年 1 月 3 日 (当地时间)，复旦大学生物医学研究院雷群英与附属肿瘤医院尹淼，于期刊 Nature Metabolism 发表题为 「NUFIP1 integrates amino acid sensing and DNA damage response to maintain the intestinal homeostasis」 的论文。该研究发现氨基酸缺乏通过降低脆性 X 智力迟钝蛋白核相互作用蛋白 1(NUFIP1) 蛋白水平，损害 DNA 损伤应答 (DNA damage response, DDR)，造成 IBD 小鼠肠道组织 DNA 损伤积累，并加剧肠炎表型的新机制。

图源： Nature Metabolism

研究者首先发现与正常饮食组小鼠相比，低蛋白质饮食会降低小鼠结直肠组织中氨基酸水平，并且加剧 IBD 小鼠肠道组织 DNA 损伤的积累和炎症细胞浸润。体内外实验表明，氨基酸缺乏导致的 DNA 损伤累积是由于抑制了正常 DDR 的发生。其次研究者通过分离染色质相关蛋白，并进行液相质谱检测，鉴定到 NUFIP1 可能在氨基酸调控 DDR 过程中发挥重要功能。氨基酸缺乏在体内外均可以降低 NUFIP1 蛋白水平，而回补 NUFIP1 可以挽救氨基酸缺乏导致的 DDR 受损表型，并降低小鼠肠道中 DNA 损伤的积累。

为了进一步在体内确证上述发现，研究者通过构建肠道上皮细胞特异性敲除 Nufip1 小鼠，发现 NUFIP1 缺失会引发肠道自发性肠炎表型，并增加肠道中 DNA 损伤的积累。值得注意的是，研究者发现 NUFIP1 促进 DDR 依赖于 CDK9 介导的 S292 位磷酸化。在 Nufip1-cKO 的小鼠肠道中用腺相关病毒 (AAV) 系统回补野生型 NUFIP1，而非其磷酸化位点突变体，可挽救自发肠炎表型，表明 NUFIP1 通过其磷酸化修饰维持肠道内稳态。研究者还通过系列实验表明磷酸化的 NUFIP1 通过与复制蛋白 A2(RPA32) 直接结合，介导 DNA 损伤发生时 ATRIP/ATR 复合物的招募，促进 DDR 的正常发生。

图 1. NUFIP1 整合氨基酸感知和 DNA 损伤应答信号维持肠道稳态模式图

此外，研究者探究了氨基酸缺乏或者 NUFIP1 缺失引发肠炎的原因。实验表明小鼠肠道上皮细胞特异性敲除 Nufip1 和低蛋白质饮食喂养小鼠均通过促进细胞坏死性凋亡造成小鼠肠炎表型。随后，研究者发现 IBD 病人肠道细胞中 NUFIP1 明显低表达。通过 AAV 系统在 IBD 小鼠肠道中过表达 NUFIP1 可以显著降低 DNA 损伤积累的程度并减缓肠炎表型，表明 NUFIP1 高表达与缓解 IBD 症状存在正相关。

Nat Metab：雷群英/尹淼揭示揭示由 NUFIP1 介导的氨基酸感知在 DDR 的机制与在肠道上皮稳态维持中的作用

正文

请到「今天看啥」查看全文