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7个月内连续融资3次，顶级风投参与，基因治疗CDMO公司如何看待病毒生产中的“大学问”？丨专访

生辉 · 公众号 · · 2020-11-03 17:28

正文

经过近 60 年的技术概念更迭和十几年的初步成果验证，基因治疗的潜力已被业界熟知。

生命科学产业经常以“年”为单位去形容一项技术的火热状况。例如，“单抗年”的 2019 年；“双抗年”（双特异性抗体）、“ ADC年”（抗体偶联药物）的 2020 年。明年会什么“年”？业内人士的最高呼声给了细胞基因治疗，他们认为，2021 年是“细胞基因治疗年”。

这一观点并非空穴来风。德勤发布的《引领市场，制胜未来——中国细胞和基因疗法市场分析》白皮书显示，全球市场规模有望在 2025 年超过 119.6 亿美元。受益于政策支持以及业内努力，中国细胞基因治疗发展在世界上处于领先位置。2017 年至 2019 年期间共有 1,000 多项临床试验已经开展或正在进行，有数千项相关专利被授予，数量位居全球第二，市场上共计有 45 家本土企业以及 4 家合资公司引领行业蓬勃发展。

红火不言而喻，但在关注顶层技术的同时，国内外提供基础建设服务细胞基因治疗 CDMO 行业，正处于蓄势待发的起步阶段。越来越多的科学家、创业者已经意识到，细胞基因治疗的未来潜力犹如一个深水炸弹，掀起了 CDMO 服务的发展浪潮。

派真生物也是“浪花”中的一员。2014 年，美国麻省大学医学院基因治疗中心博士后，中国科学院广州生物医药与健康研究院博士李华鹏创立了派真生物，走过了长达 6 年的隐身期后，今年，派真生物在 7 个月内连续获得三轮融资，并有红杉资本中国基金等顶级风投参与。与基因细胞治疗市场类似，CDMO 也开始“全速前进”了。

图丨李华鹏（来源：受访者提供）

产能，决定了基因治疗的应用范围

2012 年，荷兰 UniQure 公司的 Glybera 由欧盟审批通过，这是世界首个基因治疗药物，它的获批上市为基因治疗的发展按下了加速键。

早在 2009 年，眼科基因治疗项目的III期临床结果就引起了派真生物创始人李华鹏的关注，那时的他仍在攻读博士，主要研究方向还围绕在癌症信号通路。“这一结果给我带来了巨大的冲击，从那时起我就认为基因治疗会成为未来医学史上一个重要的发展方向。”

2010 年，李华鹏进入美国麻省大学医学院基因治疗中心从事博士后研究，师从当今全球基因治疗领域的领导者之一高光坪教授。“当时我发现，即使我们开发的基因治疗方案能够起到作用，但仍旧无法在未来大范围应用。”李华鹏告诉生辉，“产能太低了。”

“产能”成为了当时一项“卡脖子”的指标。李华鹏对生辉表示，当时能够生产 AAV 的机构并不多，美国的东海岸只有他所在的机构可以做到科研量级的 AAV 生产。“我看到了这里面的稀缺性。这也是我想要成立派真生物的初衷。”

但创业是一个从零开始的过程，李华鹏自己筹集资金从美国购买二手仪器、搭建车间，准备就绪后开始了 AAV 生产。“这期间，问题出现了。“李华鹏说到，“产能，还是产能，产能太低了。”

“对于一个基因治疗 CDMO 公司而言，如果不具备充足产能，任何其他的说辞都是‘空壳子’。基因治疗 CDMO 的本职工作就是保证质量、保证数量。”

为了不成为他自己口中的“空壳子”公司，李华鹏开始了针对产能的优化。博士后期间，他曾将 AAV 的系统化生产作为主要的研究课题，结合这些经验，他用了 2 年时间优化 AAV 生产过程中所需的载体和生产工艺。2016 年，派真生物的网站正式上线，第一批客户来自谷歌广告投放。

首单成功交付后，李华鹏说直到现在他们仍旧建立着稳定的合作关系。同时，首单客户的推荐给他带来了一个大客户——Big Pharma “Biogen（渤健）”。

图丨派真生物部分主要合作伙伴（来源：公司官网）

“这让我更加认识到对于大分子 CDMO 公司而言，提供高效的产能服务是多么的重要。”

成熟基因治疗CDMO公司的标志是什么？

CDMO 服务并非新鲜概念。仅就中国市场而言就已龙头林立，市场火热。但这些 CDMO 企业多围绕在小分子即化学药的服务上。李华鹏告诉生辉，大分子、小分子的 CDMO 服务虽然在名称上仅有一字之差，但本质工作却千差万别。

“产品都不一样了，绝对的差异在结果上就已经存在。”

李华鹏认为，小分子类似于化工生产，但基因治疗 CDMO 的从业者一定要具备生物方面的背景。同时，基因治疗与抗体生产也存在较大的差异性，抗体主要是细胞蛋白的纯化，而基因治疗主要是生产病毒。“目前来说基因治疗 CDMO 主要生产病毒载体，它涉及更加复杂的生产体系，病毒载体的生产不仅仅是拿到一个毒株，或者高产的细胞株，还需要毒种感染、或者多个产毒元件传递到生产细胞，才能被生产出来。在纯化方面，病毒与普通的单克隆抗体的标准也是完全不同的。”

图丨派真生物GMP车间（来源：公司官网）

同时，作为帮助企业做好基础建设的“中间人”，李华鹏从近几年和不同客户的合作中看到了基因治疗市场的发展趋势。他用“趋势红火，但产能极度缺失”这句话形容这一市场。

“根据我个人的观察和统计，国外能够提供 AAV 病毒生产的 CDMO 公司数量不超过 20 个。同时，能否为处于 IND 阶段较为成熟的项目提供完整的服务，是衡量一家 CDMO 公司是否具备成熟生产能力的重要标志。”李华鹏如是说。

他认为，国内的大多数基因治疗 CDMO 公司目前还没有真正达到这一成熟水平，人才和生产体系的建设仍需发展。 “国内的公司不能向国外的同类公司‘抄作业’，也不能纸上谈兵，仅依靠了解文献上的理论知识就声称已经具备 GMP 生产能力，就对外表示自己可以提供基因治疗的 CDMO 服务，这是不靠谱的。”

此外，就市场规范而言，国内的 AAV 的科研级、临床级生产标准还未完全清晰。“生产体系方面，目前我们也在和中检院沟通、学习和了解标准制定的板块，所以这是一个不断沟通商定的过程。目前还没有出台一套标准的文件，如果说所有的标准都已成功建立，应该会促进基因治疗这一领域取得更快的发展。”

“从单基因到多基因，从罕见病到大病种”

世间万物唯一的不变就是“变”，基因治疗也不例外。经历了几十年的技术更迭期，再到如今的产品研发潮，国内外的基因治疗市场和研究方向已经开始酝酿新的趋势。

李华鹏认为，目前基因治疗的研究和开发正在逐渐从单基因疾病延展到多基因，从罕见病延展大病种。

“基因治疗由简单的理论概念开始，概念验证最简单做法就是去补充某个因为缺失突变而致病的正常基因。目前已经上市的三款载体基因治疗的 AAV 药物都是针对由单一基因引发罕见病，他们已经做好了单基因突变基因治疗概念验证，今后肯定可以从单基因拓展到多基因，从罕见病拓展大病种。”李华鹏认为。

在研究方面，李华鹏发现，虽然文献数量看起来还不多，但公司很多科学家客户已经开展了多基因突变的大病种研究。“这个比例远远比我预判的多。”

在新技术的开发方面，他的看法并不激进。“目前，大家都在开发新的技术，想要取代 AAV 在基因治疗中的载体角色，我觉得并不容易，他们也只是提供了一种‘假设’。”

李华鹏认为，从上世界 60 年代开始AAV被发现，到 80 年代可以用作基因治疗载体，再到 90 年代进行临床试验，确认了 AAV 的安全性，但治疗并未获得成功。直到 21 世纪初，一批新型的 AAV 被科学家发现，AAV 的应用才逐渐走入正轨，这中间经历了三四十年的时间。“一个新技术的应用是一个长时间积累的过程，需要通过大量基础研究、众多科学家耗费大量试验时间，共同努力才能真正磨练出一个能够被大家认可的技术。”

“新技术的更新换代没有我们想象的那么简单，也没那么快。”李华鹏强调到。

AAV 真是“万能”吗？李华鹏毫不避讳的给出了答案——“不是”，但问题正在被逐个击破。

“AAV 有缺点，最大缺点是静脉注射用药时用量大，这也是前段时间细胞基因治疗致死的主要原因。但目前很多的研究正在挖掘新的血清型，去寻找更加高效的 AAV 载体，当然，这也是基因治疗 CDM O应该提供的服务，为客户提供、生产更高效安全的载体。“李华鹏说到。

李华鹏告诉生辉，AAV 的第二个缺点是载体容量低，无法装载较大的基因序列。“可以从核酸层面和蛋白层面对 AAV 的载体序列进行改造，利用宿主细胞内原有的剪接酶等手段把两个 AAV 拼接起来，目前我们经过研究发现，这一过程是可以实现的，但在效率上还有提升的空间，未来会作更多的探索和创新，提供给客户更好的解决方案。”

“合规、高效、保密”

“如果用三个词形容基因治疗 CDMO 公司应该具备的品质，你会如何回答？”生辉在采访的后期向李华鹏抛出了这个问题。

“合规、高效、保密”，思索片刻后，李华鹏给了这样一个答案。

“首先肯定要合规，一定要根据标准生产符合规定的产品，这是原则性问题；第二，高效，产能高，效率快；第三，常被忽略但非常重要，做好保密工作。涉及利益层面，一定不能将客户的生产信息和机密用作自身盈利，更不能剽窃用户的技术信息。”

谈到今年 7 个月内连续公布 3 轮融资消息，是哪些决定性因素让公司如此受到资本的肯定？李华鹏的回答很朴实，“一定要做好基础建设，把生产体系、技术打牢固。自己说出去的不是最重要的，最重要的是客户的评价。如果你的产品交付时间短、质量高，别人 3-4 个月的生产你能在 2 周之内完成，客户自然会选择你。投资机构之所以会选择派真生物，可能也是从客户方做了背景调查，得到真实的肯定。”

李华鹏告诉生辉，已完成的融资用于建设 8000 平方米的 GMP 生产厂房，去满足 I/II 期临床生产的要求，同时符合中国、美国和欧盟的药监局标准。按计划，明年会再建设满足 III 期临床试验及商品化生产需求的 GMP 场地。

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