推荐意见1
:对疑似急性抗风湿病药物性肝损伤(AR‑DILI)患者,建议医生通过计算R 值明确临床分型。以疑似AR‑DILI 事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算,R 值=[丙氨酸转氨酶(ALT)实测值/ALT正常参考值上限]/ [碱性磷酸酶(ALP)实测值/ALP正常参考值上限]。ALT 缺失时,可用天冬氨酸转氨酶(AST)替代进行计算(2,C)
推荐意见2
:常用的抗风湿病药物如非甾体抗炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂、生物制剂等具有导致不同临床表型、不同严重程度的肝损伤风险,建议在单一用药或联合用药时定期监测肝功能,尤其存在多种风险因素的患者(3,B)
推荐意见3
:对长期接受低剂量甲氨蝶呤治疗的患者,医生应提高其可能导致脂肪性肝病、肝纤维化甚至肝硬化等特殊表型的认识,定期监测并及时识别,尤其对伴随肥胖、糖尿病等代谢综合征的患者(3,B)
推荐意见4
:建议高度警惕糖皮质激素大剂量使用时可能导致肝炎病毒再激活的风险(1,A)。应提高其长期使用后导致脂肪性肝病的认识,定期监测并及时识别(3,B)
推荐意见5
:英夫利西单抗等部分生物制剂可通过特异质型或间接型(诱导自身免疫样肝炎)的不同机制造成肝损伤,在使用时应定期监测(3,B)
推荐意见6
:应主动筛查和监测下列患者:(1)应用已知具有肝毒性风险的抗风湿病药物患者;(2)存在已知风险因素而又需使用特定抗风湿病药物者;(3)既往出现肝损伤而又需使用特定抗风湿病药物或同类别药物者;(4)曾发生过免疫介导的DILI 患者;(5)多药联合或合并治疗的患者;(6)伴有基础肝病的患者(5,B)
推荐意见7
:使用抗风湿病药物前和服药期间的监测中,至少应检查ALT、AST、ALP、γ‑谷氨酰转移酶[GGT]、总胆红素、直接胆红素、白蛋白,必要时加测凝血酶原时间或INR(3,B)
推荐意见8
:抗风湿病药物治疗后出现下述情况应怀疑AR‑DILI 的可能:(1)肝酶显著升高或出现非特异性肝病相关症状者;(2)基线肝酶异常者,治疗后出现肝酶较基线期水平升高超过1 倍;(3)不明原因肝损伤或肝病;(4)长期接受糖皮质激素或甲氨蝶呤等抗风湿病药物治疗的患者,肝酶长期、反复轻中度升高(5,B)
推荐意见9
:疑似AR‑DILI 患者,需采集的病史信息至少足以评估:(1)可疑抗风湿病药物的使用是否与疑似AR‑DILI 存在明确、合理的时效关系;(2)可疑抗风湿病药物/同类药物的既往使用史及反应;(3)是否存在与疑似AR‑DILI 有明确、合理时效关系的合并用药;(4)是否能排除风湿病活动、合并其他肝病或基础肝病等肝损伤其他病因;(5)疑似AR‑DILI 的去激发、再激发反应等(4,B)
推荐意见10
:诊断急性AR‑DILI 时,肝脏生化指标需达到下述3 个标准之一:(1)ALT≥5 倍正常参考值上限;(2)ALP≥2 倍正常参考值上限(尤其是伴随GGT 升高且排除骨骼疾病引起的ALP 升高);(3)ALT≥3 倍正常参考值上限,同时总胆红素≥2 倍正常参考值上限(4,B)。上述肝脏生化指标不适用于慢性和特殊表型AR‑DILI 患者的诊断(4,B)
推荐意见11
:ALT 显著升高的疑似肝细胞损伤型或混合型者,需常规排除急性甲型、乙型、丙型、戊型等病毒性肝炎及自身免疫性肝炎(AIH)。ALP 和/或GGT 显著升高的疑似胆汁淤积型者,需常规排除胆道疾病和原发性胆汁性胆管炎。少见病因,视患者具体情况选择排查(4,B)
推荐意见12
:对使用可诱导自身免疫样肝炎药物者,或与自身免疫性肝病常并存的风湿病患者,在抗风湿病药物治疗前,应检测自身免疫性肝病相关自身抗体和滴度,及免疫球蛋白浓度(IgG, IgM, IgA),以获得基线数据或评估是否并存自身免疫性肝病(4,B)
推荐意见13
:下述情况建议请肝病专科会诊/转诊进行肝活检:(1)其他竞争性病因无法排除,尤其是AIH 仍无法排除;(2)停用可疑药物后肝酶仍持续升高,或ALT 在30~60 d、ALP 在180 d内未下降>50% 者;(3)反复、持续肝酶升高超过180 d 者;(4)伴随基础肝病,病因无法甄别者(4,B)
推荐意见14
:推荐Roussel Uclaf因果关系评价法(RUCAM)因果关系评估量表作为因果关系评估的主要方法。对两种以上多药联合或合并治疗、慢性肝病基础上疑似AR‑DILI患者、疑似DI‑ALH 患者等,建议结合专家意见进行因果关系评估(3,B)。严格避免通过再激发来验证DILI 的诊断(4,A)
推荐意见15
:急性AR‑DILI 患者,可用海氏法则预测并识别具有重症化倾向发生急性肝衰竭(ALF)风险的患者。急性损伤后6 个月仍未恢复及胆汁淤积型患者,损伤慢性化或延迟恢复的风险增加(3,B)
推荐意见16
:应坚持随访至急性AR‑DILI 恢复正常,或达到相应的临床结局,如转化为慢性、发生急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等(4,C)
推荐意见17
:建议所有计划接受糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子(TNF) 等具有使HBV 再激活风险的药物的风湿病患者,治疗前常规筛查HBsAg 和抗‑HBc,任意一项阳性,则需进一步检测HBV DNA(1,A)
推荐意见18
:具有HBV 再激活中、高风险者、无法监测的低风险者,需在接受具有HBV 再激活风险的抗风湿病药物治疗前,预防性抗病毒治疗。低风险者无须常规预防性抗病毒治疗,治疗期间应以每 1~3 个月的频率监测,监测中出现HBV 再激活征象时,立即予抗病毒治疗(2,A)。预防性或治疗性乙型肝炎抗病毒治疗可选择恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦中的任意一种药物(1,A)
推荐意见19
:免疫抑制剂等具有HBV 再激活风险的药物治疗结束后,患者应继续接受抗病毒治疗6~12 个月。停用抗病毒药应在肝病专科医生指导下进行,停药后应随访12 个月,随访频率为1~3 个月,每次随访进行HBV DNA 和肝脏生化指标的监测(4,C)
推荐意见20
:一旦发生AR‑DILI,应及时停用可疑药物。临床中停药细则可参考美国食品药品监督管理局制订的药物临床试验中的停药标准(4,A)
推荐意见21
:糖皮质激素可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的AR‑DILI 的治疗,如药物超敏反应综合征、DI‑ALH 等(3,B)。不建议其作为AR‑DILI 的常规治疗手段(4,C)
推荐意见22
:推荐异甘草酸镁和双环醇用于治疗ALT 明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型AR‑DILI(1,A)
推荐意见23
:以ALT 和/或AST 升高为主的轻、中度肝细胞损伤型AR‑DILI,应合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、护肝片、五灵胶囊(丸)等药物(4,C)。不推荐两种或两种以上以降低ALT 为主的药物联合应用(4,B)
推荐意见24
:熊去氧胆酸或S‑腺苷蛋氨酸可用于治疗以ALP 升高为主的胆汁淤积型AR‑DILI(4,C)
推荐意见25
:肝损伤病因或可疑药物甄别有困难、严重肝损伤诊治有困难者等,符合转诊或会诊协助诊治指征者,应及时转诊或会诊协助诊治(4,B)