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全球CAR-T审批与监管政策为中国细胞药物标准制定提供宝贵的经验
近年来，国家不断加强包括医疗技术在内的医药创新研发、产业化技术平台的扶持力度，以企业主体、市场为导向、产学研相结合的产业技术创新体系已初步形成。以创新生物制品技术为代表的新产业也在国内蓬勃发展。其中肿瘤免疫治疗突破疗法CAR-T细胞在部分难治复发的肿瘤应用上获得史无前例的疗效。
CAR-T技术原理（图片来源：http://genengnews.com）
CAR-T全称嵌合抗原受体修饰的T细胞技术。其原理是通过特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高，从而打破宿主免疫耐受状态，克服免疫逃逸，最终杀灭肿瘤细胞。
CAR-T因为对过去无药可救的晚期白血病治疗具有显著疗效，被国际社会公认是肿瘤治疗领域的革命。诺华、辉瑞、默克等跨国医药公司已纷纷介入此方向的研究开发中。目前取得领先地位的是诺华、Kite和Juno公司。
瑞士制药巨头诺华制药（图片来源：pharmafile.com）
美国时间7月12日，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）就诺华CAR-T产品Tisagenlecleucel（CTL-019）的BLA申请资料进行了讨论和投票表决，最终以10：0一边倒的投票结果，一致建议批准诺华公司的CAR-T新药CTL019的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗患有晚期白血病的儿童和年轻成人患者。这是一个科技和大众民意的选择结果，说明CAR-T细胞治疗技术正在被大部分人接受。
这次评审或将成为全球癌症治疗的里程碑事件，预计2017年10月前后，美国FDA将正式批准诺华的CAR-T进入临床应用。CAR-T作为精准医疗中较为成熟和先进的治疗技术，正受到各大研发机构、药企、投资机构和政府部门的追逐，希望依此为基础抢占未来生物医疗的高地。各国管理部门都建立了相应的政策和机制，从而推动以CAR-T为代表的新的医疗技术的应用。
美国的CAR-T监管法规
FDA下面的生物制品评估和研究中心（CBER）负责CAR-T的注册。CAR-T被放在与生物制剂、细胞和基因疗法、移植、人类组织产品同样的范畴。CBER负责对CART的安全、生产和控制（CMC）数据进行评估，从而确保其是否可以进行临床应用。
生物制品评估和研究中心CBER（图片来源：FDA官网）
另外，美国FDA对创新医疗有很多开创之举，如突破性疗法。突破性疗法认定是继快速通道、急速批准、优先审评之后的有一个新药评审通道。
美国政府的思路是：既然有些药物在早期研究中显示出良好的前景，就应该让它们尽快进入市场，而不必完成传统的3个阶段（Ⅰ～Ⅲ期临床研究）的开发计划。获得“突破性疗法”认证的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保证在最短时间内为患者提供新的治疗选择。
目前诺华、Kite和JUNO的CAR-T技术都已经取得FDA突破性疗法的地位。
欧盟的CAR-T监管法规
CAR-T被认为是“基因疗法”中的“先进医药产品”。据欧洲药品管理局(EMA)资料，CAR-T注册申请前需要跟高级治疗委员会(CAT)讨论，专利药品委员会(CPMP)来审查临床试验结果(4-6年)的应用。在提交的通用技术文件和授权获得高级治疗委员会(CAT)和欧盟委员会批准后，CAR-T疗法便可获得临床应用。
欧洲药品管理局EMA（图片来源：EMA官网）
2016年3月欧盟为了推动新药新技术的发展，推出了“重点药物快速审批方案”（PRIME）。Kite的CAR-T技术就获得了重点药物快速审批方案。此外，为了保证CAR-T安全性，CAR-T公司还需要定期更新安全性报告，从而保证患者的安全。
日本的CAR-T监管法规
CAR-T有可能归类为再生医疗产品 (细胞疗法1型)。药品和医疗器械的机构(PMDA)会根据提交的技术进行个案评估。一般1期2期临床通过后便会加速审批，而且可以通过少量的试验(20人)来证明安全性和效果。
日本药品和医疗器械的机构PMDA（图片来源：PMDA官网）
在日本的临床试验数据必须由日本的CRO公司来处理（根据日本法律, 外资可以在日本申请注册CRO公司）。
中国的CAR-T监管现状
目前中国无论从CAR-T的研发创新还是CAR-T的临床研究数量上都仅次于美国，领先欧盟和日本。国内对于医药医疗技术的管理分为三大类，包括医药、医疗器械和医疗技术。前两类归食药监局管理，后一类归卫计委管理。原先细胞治疗归属于第三类医疗技术，2015年国务院推行简政放权，卫计委发布《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》后极大推动了以CAR-T为代表的生物创新技术的发展。“魏则西事件”后，细胞免疫治疗被限定为只能开展临床研究，不得进行临床应用。
CFDA药品审评中心CDE（图片来源：CDE官网）
2016年12月16日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心对外发布了关于《细胞制品研究与评价技术指导原则》（征求意见稿）的通知，根据征求意见稿，细胞制品未来将按药品评审原则进行管理。
征求意见稿中要求：细胞制品是指来源于符合伦理学要求的细胞，按照药品的管理规范，经过体外适宜的培养和操作而制成的活细胞产品。本指导原则适用产品的特征应符合《药品管理办法》中对药品的定义，并符合以下一些要求：
1）来源于人的自体或是异体活细胞，但不包括生殖细胞及其相关干细胞；
2）可能与辅助材料结合或经过体外诱导分化或进行基因改造操作的人源细胞。
征求意见稿同时明确：当细胞治疗产品属于以下情况时，建议开展更多的临床前研究：干细胞及多潜能细胞，包括诱导多能干细胞（iPS）；基因修饰的细胞，关注导入基因的功能实现及安全性风险；生产工艺复杂、处方组成复杂的产品；长期、全身用药的细胞产品或长期存留于人体的细胞；用于目前有治疗手段、非致死性疾病的治疗产品。
中国的细胞治疗企业和评审机构做好准备了吗？
如果细胞治疗按照药品进行审评审批，我们的产业以及评审机构是否做好准备了呢？
CAR-T治疗面临安全性挑战（图片来源：labiotech.eu）
首先对于企业来说，CAR-T细胞治疗如何在安全性和有效性上平衡兼顾。以这次诺华CAR-T接受FDA审查的经验来看，虽然说个性化制备和最终的收费也面临挑战，但是大家关注的主要焦点还是安全性，导致CAR-T安全性挑战的包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。这些副作用对患者是挑战，对临床主治医生来说也是一个考验，而这些正是影响CAR-T未来能否作为药品获批上市，审评和监管部门的疑虑。
所以如果企业递交IND申请材料，需要从哪些方面准备数据呢？下面是CFDA药品审评中心生物制品临床部部长高晨燕接受研发客专访时的表述观点，供行业参考。
高晨燕：“在这次网络现场直播的审评会上，我留意到一位诺华的研发人员说，即使到了现在，他们的生产过程也在不断完善当中。这是与生产小分子化药、大分子单抗等最大的区别。就产品而言，生产工艺、参数、生产过程越规范越好，病人用到的产品越一致，不确定的因素越少，安全有效性的差异也越小。这是一种理想状态。但是，细胞治疗产品可能面临的问题是，从每一个病人取得的细胞本身就不一样，在体外基因修饰、扩增等处理过程中，会带入更多不确定因素。”
高晨燕：“围绕企业的IND申请要做一个什么样的临床试验，如何以动物实验数据支持临床试验的安全性，或将已在医院获得的人体研究数据作为参考，即企业在安全性问题上，能提供哪些支持性数据来告诉审评机构后续做这样的临床试验是安全的，可能还是有效的。”（引自：研发客对CFDA药品审评中心生物制品临床部部长高晨燕的专访文章）
不过随着自杀开关、条件激活之外，与抗体药联合使用、异体细胞供体等新技术的应用，也有望解决安全性、有效性。所以如何对CAR 结构设计进行优化、联合新技术、打开新的思路理念以克服这些难点的挑战，才是保障CAR-T能够继续取得突破的先决条件。企业未来布局的技术需要围绕细胞药物上市审批面临的挑战，而技术创新也需要更加灵活开明的监管政策引导和支持。
对于药品审评机构来说，细胞药物区别与其他传统的任何药物，审批流程和法规制定细节也面临巨大的复杂性和不确定性，因此细胞药物监管法规在征求意见稿出台后迟迟未有实质性进展。不过最近的消息透露，可能不久的时间里这个监管法规会陆续出台。
那么中国的细胞药物监管态度是怎么样的呢？也许未来的监管更加灵活。
高晨燕：“面对全新的创新产品，审评人员也要有全新的思维。不能用老的、仿制药审评的框架去限制对创新药的审评理念。对于无药可治疾病的药物，不设对照组是否可行？对于罕见病，是否还要300例？没有明确的I期、II期、III期临床试验阶段可以吗？这需要具体问题具体分析，审评需要创新的思路和方式。”
高晨燕：“中国药品审评人员到现在还没有审评过CAR-T类产品，中美审评人员在能力上的差距一定是存在的。美国FDA一直走在世界前列，全球监管机构都在追赶和学习美国FDA。对中国审评员来说，我们看到了这种趋势，需要尽快与国际顶尖企业交流，与FDA审评人员交流。”（引自：研发客对CFDA药品审评中心生物制品临床部部长高晨燕的专访文章）
不管怎么样，CAR-T细胞治疗技术按照生物制品或药品的监管方式已经不容置疑，作为企业来说，正视目前与国际大药企之间的产业化差距，学习和借鉴国外优秀经验，从长远考虑还需要不断提高研发和创新力度，在提高疗效的同时逐步降低新技术对患者的承受能力。
作为评审机构和监管部门，我们也呼吁尽快制定出更加严谨开明的准入标准，给行业和从业者指明方向，也为数百万肿瘤患者开辟新的治疗选择之路。
（来源：医麦客 2017-07-17）
