(18)F–FDG PET\/CT对非小细胞肺癌EGFR突变和ALK重排状态的预测分析

               

金阳

教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸与危重症医学科 主任医师、博士生导师

中华医学会呼吸病学分会委员
中华医学会科研管理分会临床研究学组副组长
中华预防医学会呼吸病预防与控制分会委员中国医师协会呼吸医师分会委员

在过去的十年中，酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine-kinase inhibitors, TKIs) 的成功问世使得非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 的治疗模式发生了明显转变，尤其是对于晚期肺腺癌患者。表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 突变和间变型淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 重排是NSCLC患者中两种最常见的药物作用靶点。随机临床试验表明，对于晚期NSCLC存在EGFR突变或ALK重排的患者，TKIs治疗相比于化疗可以显著延长患者的无进展生存期 (progression-free survival, PFS)。此外，TKI疗效取决于EGFR突变或ALK重排的状态。上述发现促使分子谱分析成为晚期肺腺癌患者的标准诊疗模式。然而，在许多晚期NSCLC病例中，获得足够的优质肿瘤组织用于基因检测仍然具有挑战性。

¹⁸F-FDG PET是一种广泛使用的、基于不同¹⁸F-FDG摄取率的一种非侵入性诊断方式。EGFR信号可以调节EGFR突变型肺癌细胞中的葡萄糖代谢途径，并且EGFR-TKI可以减少乳酸产生和葡萄糖消耗。另一项研究还表明，EGFR-TKIs可逆转Warburg效应并降低携带H1975-EGFR突变或H1993-EGFR突变肿瘤小鼠的¹⁸F-FDG摄取。因此，PET上的¹⁸F-FDG摄取率可用作预测EGFR突变和ALK重排的非侵袭性生物标志物。

目前而言，关于¹⁸F-FDG摄取与EGFR突变之间关系的研究存在争议，而关于¹⁸F-FDG摄取率与ALK重排之间的相关性知之甚少。本研究旨在通过大样本临床数据分析，以评估¹⁸F–FDG PET/CT是否可以成为预测EGFR突变和ALK重排的有效、非侵袭性方法。

本研究系统性回顾了2012年1月至2016年9月期间接受过PET/CT检查和EGFR或ALK状态检测的NSCLC患者。研究中共记录有1042例患者，其中193名患者因为以下原因被排除在外：(1) 有43例患者肿瘤样本检测至PET/CT检查之间的间期超过1个月；(2) 26例患者有肿瘤史；(3) 124例患者在进行基因检测之前接受过抗肿瘤治疗。最终，本研究中共纳入了849例NSCLC患者，患者的一般病理特征记录有：年龄、性别、吸烟史、病理类型、肿瘤大小、淋巴结浸润、远处转移和肿瘤分期。

本研究对患者的基本特征以及基于¹⁸F-FDG PET/CT的三个参数差异进行了分析，这三个参数为原发肿瘤(pSUVmax)、淋巴结 (nSUVmax) 以及远处转移(mSUVmax) 的最大标准摄取值。多变量逻辑回归分析以识别EGFR突变和ALK重排的预测因子。

本研究中共纳入849例接受EGFR突变或ALK重排检测的NSCLC患者：808例患者接受了EGFR检测，223例患者接受了ALK检测，而同时接受两项检测的患者有182例。

在808例接受EGFR检测的患者中，有371 (45.9%) 例患者发生EGFR突变。808例患者的中位年龄为58.7 岁 (25–85)，以男性 (n=468, 57.9%) 和不吸烟患者 (n=498, 63.6%) 为主。病理类型为腺癌、鳞癌和其他类型肺癌的患者依次有731 (90.5%), 58 (7.2%) 和19 (2.3%) 例。I-IV期患者依次有142 (17.5%), 49 (6.4%), 157 (19.4%) 和 460 (56.8%) 例。原发肿瘤的中位最大标准摄取值 (SUVmax) 为9.8 (0.8–45.7)。

在223例接受ALK检测的患者中，ALK重排率为7.6% (n=17)。患者的中位年龄为58.2 岁 (29–85)，同样以男性 (n=122, 54.7%) 和不吸烟患者 (n=139, 62.3%) 为主。病理类型为腺癌、鳞癌和其他类型肺癌的患者依次有190 (85.2%), 25 (11.2%) 和8 (3.5%) 例。I-IV期患者依次有40 (17.9%), 11 (4.9%), 45 (20.2%) 和 127 (57.0%) 例。原发肿瘤的中位最大标准摄取值 (SUVmax) 为10.4 (0.8–33.2)。

对EGFR突变与患者的临床特征之间的关系进行分析发现，EGFR突变更倾向于出现于女性 (60.6% vs.35.3%; p< 0.001), 不吸烟 (55.8% vs. 30.0%; p< 0.001), 腺癌 (50.2% vs. 9.1%; p< 0.001) 和I期患者 (61.3% vs. 32.7%, 38.9%, and 45.0%; p< 0.001)。此外，免疫组化指标TTF-1 (47.7% vs.14.1%; p< 0.001), NaspinA (45.8% vs. 16.5%; p< 0.001) 以及CK7 (37.9% vs. 8.7%; p= 0.005) 阳性表达明显与EGFR突变相关。相比于EGFR野生型患者，Ki67评分在EGFR突变型NSCLC患者中明显更低 (22.4 ± 21.2 vs. 33.4 ± 22.1; p= 0.002)。EGFR突变型患者的pSUVmax (8.7 ± 4.8 vs. 10.7 ± 6.2; p< 0.001), nSUVmax (7.3 ± 4.2 vs. 9.3 ± 5.5; p< 0.001) 以及mSUVmax (8.0 ± 4.9 vs. 9.5 ± 5.7; p=0.005) 明显低于EGFR野生型患者，结果如图1a所示。不同EGFR突变压型之间未见明显pSUVmax差异，举例来说，19外显子缺失和21外显子突变未见明显差异，结果如图1b所示。两名分别为EGFR突变和野生型患者的PET成像如图2所示，ROC曲线分析结果显示，pSUVmax的cutoff截点为7.0 (AUC=0.557, 95%CI, 0.517–0.596; p=0.001)：敏感度为72.8%, 特异度为38.5%, 阳性预测率为54.6%, 阴性预测率为58.2%, 正确率为57.1%。因此，尽管EGFR突变更倾向于发生于pSUVmax<7.0 (p=0.001) 的患者，pSUVmax也仅仅是EGFR突变的边缘性预测因子。

图1

图2

ALK重排NSCLC患者更容易发生于年轻患者 (50.5 ± 9.7 vs. 58.8 ± 9.6; p= 0.001)，并且ALK阳性患者仅发生在肺腺癌患者 (17/190 vs. 0/33; p=0.083)。尽管ALK重排在性别和吸烟史方面未见明显差异，女性 (8.9% vs. 6.6%) 和不吸烟患者 (9.4% vs. 4.8%) 倾向于更容易发生ALK重排。在肺腺癌和非腺癌患者中，TTF-1, NaspinA以及CK7阳性表达患者均未发现有ALK重排。相比于未见ALK重排患者，Ki67评分在ALK重排NSCLC患者中明显更低 (16.9 ± 9.6 vs. 38.4 ± 26.1; p= 0.026)。两组患者仅发现ALK重排患者nSUVmax高于未见ALK重排患者 (10.6 ± 3.5 vs. 8.6 ± 4.9; p=0.091)，而在pSUVmax和mSUVmax方面未见明显差异。当单独对肺腺癌患者进行分析时发现，ALK重排更容易发生在年轻 (50.6 ± 11.4 vs. 58.9 ± 9.5; p< 0.001), 高 nSUVmax (10.7 ± 4.6 vs. 8.3 ± 5.2; p= 0.004)以及低Ki67 评分患者，其他结果未见明显变化。

对于NSCLC而言，单变量逻辑回归分析显示，性别、吸烟史、病理类型、pSUVmax、肿瘤大小、淋巴结浸润、远处转移以及肿瘤分期与EGFR突变密切相关。多变量逻辑回归分析显示，性别、吸烟史、病理类型和pSUVmax是EGFR突变的独立预测因子。详细来说，女性 (比值比，odds ratio [OR], 1.83; p= 0.003), 不吸烟 (OR, 1.79; p= 0.006), 腺癌 (OR, 7.09; p< 0.001) 以及 pSUVmax< 7.0 (OR, 1.48; p= 0.041) 是EGFR突变的重要预测因子。评价上述因素对EGFR突变状态预测值的ROC曲线结果如图3所示，单独pSUVmax< 7.0的AUC为0.557，而将四个因素整合在一起时AUC为0.697。对于腺癌患者而言，单变量逻辑回归分析显示，性别、吸烟史、pSUVmax、肿瘤大小、淋巴结浸润以及肿瘤分期与EGFR突变密切相关。多变量逻辑回归分析显示，女性 (OR, 1.91; p=0.002), 不吸烟 (OR, 1.74; p=0.010) 以及 pSUVmax< 7.0 (OR, 1.51; p= 0.036) 是EGFR突变型肺腺癌患者的独立预测因子。

图3

对于223例接受ALK检测的患者而言，单变量逻辑回归分析显示，仅年轻患者与ALK重排发生密切相关 (OR, 0.92)。另外，有远处转移的患者倾向于发生ALK重排 (OR, 1.66; 95% CI, 0.98–2.81; p=0.058)。多变量逻辑回归分析仍然显示，年轻患者是ALK重排的唯一独立预测因子，pSUVmax未见与ALK重排有密切关系。当单独对190例肺腺癌患者进行分析时，结果类似于223例患者的结果。

EGFR突变和ALK重排作为NSCLC两个最常见的药物治疗靶点，在侵入性获取组织进行基因检测不可及的情况下，识别能够预测上述基因改变的因素至关重要。且¹⁸F–FDG PET/CT对NSCLC患者EGFR突变状态的预测存在争议，本研究通过大样本临床数据分析发现，pSUVmac< 7.0与NSCLC患者EGFR突变状态密切相关，而与ALK重排未见明显关系。pSUVmax可以与性别、吸烟史以及病理类型整合，以增强其对EGFR检测不可及NSCLC患者EGFR突变状态的辨识度。未来，在基因检测不可及的情况下，¹⁸F–FDG PET/CT可以与其他非侵袭性生物标志物整合，以促进其对EGFR和ALK状态的预测能力。

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