同写意论坛第66期活动中邱怡虹、陈义生、高忆、张世英、吕旭进等报告
嘉宾
回答参会代表现场提问。
整理|张姝
同写意志愿者
创新药的多种规格处方一般如何设计和评价，对于多规格仿制药的部分规格BE豁免有哪些指导意义？
邱：
首先要区分释放类型和剂型。绝大部分速释制剂一般按规格等比例开发处方。而缓控释制剂则取决于剂型设计和释放机理，如渗透泵、膜控型或骨架型微丸或骨架片等。膜控型微丸很简单，根据规格调整微丸数量，无需开展BE试验；骨架片较为复杂：①释放机理：以扩散为主的不溶性骨架片，溶出时尺寸在释放过程中近似恒定，片剂尺寸减小可通过计算预测溶出，但是，在体内能否生物等效，单分析体外溶出是否吻合是不够的，因为体外溶出不仅与处方有关，还与溶出方法、条件有关，在体内外相关性未知的情况下，只有做体内试验才能确定片剂大小，制剂规格改变时对BE是否有影响（除非药载量较低）。而以扩散或溶蚀为主的亲水性骨架片，在释放过程中尺寸持续变化，无法预测，若无体内外相关的话需要做BE试验，当然FDA、EMA等机构有可能认为三种pH溶出度F2通过也可以，但是，这从科学的角度分析是不正确的。②载药量：高载药量骨架片，处方减半后溶出和体内行为常会变化；载药量低于10%，即可按处方等比例设计，用赋形剂抵消API用量变化，比如骨架片载药量由2%增至4%，不必改变骨架的用量和尺寸，但若药物水溶性比较差，如载药量从15%到6%时就比较难说了，要看具体制剂设计。综上，设计取决于不同API和制剂的特性，具体问题具体分析。
采用湿法制粒工艺，API容易吸湿，压片过程中水分增加过快，影响硬度，如何解决？
陈：
这种情况需要控制生产条件，把湿度控制下来。如果有机会改动处方的话可以考虑在处方中加入二氧化硅，MCC, 或提高硬酯酸镁的含量。当然硬酯酸镁的含量太高也会降低硬度。
对制剂中间体的hold time study研究，如何设定考察终点？考察能够满足要求的最长时间，还是在设定时限内，符合要求即可？
陈：
通常在一个月之内实现从投产到产品完成，FDA认为是可以接受的，不会追究过程稳定性信息。如果超过一个月，需要开展hold time study，但容器和储存条件必须要与生产的条件相匹配。
陈：
从生产的角度看延长Hold time study主要是为了方便生产周期的安排，但是太长hold time的意义不大，主要是考虑到产品的有效期是以投料时开始计算，中间产品储存过久会缩短终产品的有效期。但是如果你知道你的药很稳定，延长中间体储存时间不会影响有效期，那还是可行的。
张：
考虑可控制湿度的压片机，但花费高。或者控制车间环境湿度在30-40%。总之，不建议在制剂工序进行API成盐，要以稳定的API为前提，开展制剂研究，合成和制剂应分工明确。
邱：
如果制剂中间体吸湿严重，应严格控制保存条件，建议用foil袋储存并密封保存，避免吸湿。
高：
如果这是一个通过处方做成钠盐改善稳定性，可以试试换成其他辅料改善吸湿情况。
陈：
可以根据这个问题引申一下，FDA会关注生产过程是否导致API晶型转变，如果问到产品中API晶型和API原始晶型不一致，这个问题如何解决？
邱：
晶型改变如果可保证产品稳定性和生物利用度不改变，储存和工艺过程中也可以保证每次都一样（转晶比例相同），有数据证明是可以接受的。
高：
如果API在碱性条件下稳定，可以考虑由钠盐转变为其他类型的盐，进而改善产品的稳定性。
陈：
制剂生产过程使用酸碱还要考虑对设备腐蚀的问题。
邱怡虹博士分享的案例中制剂在加速条件下溶出下降，因为化合物Tg降低，请分析下Tg降低影响溶出的机理；如果聚合物中微量的水分对溶出影响显著，那么日常开发的缓控释制剂是否都存在这方面的风险？
邱：
用annealing（退火）热处理解释，如果温度在Tg以上，聚合物分子移动性增加，自由体积变化，聚合物之间疏水性相互作用，继续变化，进而变得致密，使水溶性化合物的扩散减慢。对于不溶性的高分子化合物的annealing现象和融合现象，如乙基纤维素水性包衣的老化时间很重要，也属于annealing的过程，聚合物能达到稳定的状态，使膜变得致密后扩散速度减慢。第二个问题，选择聚合物时应考虑到哪些的因素，案例中是一个老产品，所用的的聚合物有很多优点，如水不溶性使延缓释放的效果很好，热塑性好，所以热熔挤出性比较好，但干Tg（dry Tg）过低只有43℃，确实会带来很多问题，但它吸湿性不强，否则室温条件稳定性就会受影响。通常聚合物的Tg或增塑以后的Tg选择应该偏高些，不要接近室温（特别是吸湿后）产品会更稳定。
能否通过加热等条件，将这种现象加速，再通过增加崩解剂等方式来改善溶出降低的问题？
邱：
可以的，这种做法类似聚合物老化，给予足够的温湿度，使聚合物达到更稳定的平衡状态。崩解剂用于速释制剂，这里讨论的是缓释制剂，释放机理不同，崩解剂不适用。
陈：
研发早期应该完成这些工作，找到问题的解决办法。如果在申报后发现这样的问题，如何说服FDA这种变化的对产品质量无影响才是关键。
微丸包衣工艺放大过程中，因设备容量限制，同一批缓释层包衣分成两次完成，那么两个亚批的微丸是否需要分别取样检测，还是直接混合成一批后再取样检测？
邱：
如果有数据证明研发阶段包衣工艺是稳定的，在生产阶段可以不必分别取样检测。
陈：
缓控释包衣工序在研发阶段要把关键指标作为质量控制标准，混合前应该对亚批分别取样检测。
HME热熔挤出工艺的挤出物和Melt Granulation熔融制粒法制得的样品，有什么区别？
邱：
如果目的是制备无定型固体分散物，HME挤出过程必须在高温高切力挤出过程中，获得透明的挤出物，才能确保是无定形分散物。而熔融制粒法，例如以PEG作为粘合剂，只有PEG是熔融状态，API和其他辅料的状态无变化。两种方法制得的产品是完全不同的。制成的颗粒是不透明的，因为它不涉及API和辅料的相转变。
采用热熔挤出机做TSG和HME，从小试到规模放大，哪些是关键的工艺参数？
邱：
最常可选择变量有加料速度、螺杆速度和温度和screw design(screw elements selection)，应在小试研究时搞清楚它们之间的关系。通常，做无定形固体分散体（ASD），需要考察高能量和低能量挤出，确保在一定工艺范围内能获得ASD，高能量设定高温度，快加料速度，减慢挤出速度，使滞留时间延长，切力高。然后将参数全部相反方向设定。因为该工艺的参数可控而有限，又是个连续(process operation)，很适合应用DOE进行工艺研究，考察挤出物的差别。比如，从10mm放大到40mm，可根据对参数影响的了解，如制粒大小，溶出的影响，设定参数，同时运用材料工程原理，通过试验建立模型来计算，如监控局部温度，除外部加热，还要考虑挤压，剪切时产生的温度以及因规模放大后温度传导随规模变化可能产生的影响。综上，通过试验获得模型，要考虑可控性与参数数量，还有工艺的连续性。
中药提取物久置会板结，但无水分变化，如何延缓或避免这个现象？
陈：
可尝试加入微晶纤维素或二氧化硅等将提取物分散开，但要同时保证分散均匀性。
对于中药颗粒剂是否有水溶性好，隔绝性又好的辅料推荐？
陈：
可选择粒径小，表面积大不吸湿的辅料，如乳糖305。
张：
分散是主要的因素，小分子药物结块可加入硬脂酸镁。但涉及法规问题，加入辅料需界定究竟是中间体还是API。对于中成药硬脂酸镁可能会影响溶出。另外可尝试加入二氧化硅如aerosil 200也可起到较好的效果。
片剂中含有API、载体和表面活性剂，难溶性药物加入脂溶性表面活性剂的时候，溶出会显著增加，使用比例在很窄的范围才有效，如何解释？
高：
这种ASD（无定形固体分散物）制剂溶出的大幅提高，已有报道，早期研究使用疏水性表面活性剂，加入的水不溶性表面活性剂与API性质相似均疏水，可使API与疏水表面活性剂同时溶解释放，提高了溶出度。
肠溶衣膜存在老化过程，老化1-2小时后，样品在稳定性放置过程中，溶出曲线仍然在下降。针对这种情况，是在工艺过程中延长老化时间，直至曲线稳定；还是说这种现象是由于肠溶包衣的工艺参数考察不充分造成的？
邱：
水性包衣，需要老化。但不是固定值，需要通过实验摸索出老化时间范围。肠溶包衣的敏感性通常没有缓控释制剂高。还要确保处方设计本身没有问题，比如对聚合物本身的Tg增塑剂的用量及其对包衣膜Tg与其受温度湿度的影响应首先有足够的了解。
陈：
应在生产过程中就使老化结束。常用方法为控制温度和增加湿度。
高：
在稳定性过程中溶出曲线下降，除了老化时间，是否应考虑下其他因素。
陈：
老化时间过长可能是湿度不够。可选择有加湿性的设备。除老化不足以外，稳定性过程中溶出曲线继续下降的原因可能是稳定性期间产品吸水或API晶形改变所致。
张：
可以在研发阶段做一个湿度和温度两个因素对老化的动力学关系。
一个原研产品设计和生物药剂学相关特性的关系问题，主成分细菌酶解脱掉糖苷键后吸收入血，原研为糖衣片，我们可通过制剂手段做成15min溶出85%的速释特征，而实际上原研在多条介质30min仅溶出70%，历史原因，自制胶囊和原研片剂剂型不同，需做一致性评价，请问原研产品的溶出设计是否与体内吸收相关，如果没有达到这样的设计会产生什么后果；即使原研在大肠吸收，如果保证自制胶囊在多介质中是稳定的分子态，能否达到不劣于原研血药浓度的效果？
邱：
原研口服最大血药浓度是4-5小时，应该是在大肠吸收。只要在小肠段保证稳定性，那么片剂和胶囊即使相差半小时溶解，当达到大肠后影响应该不明显。除非药物需要保护直到小肠后端大肠才释放，那么，由于剂型设计上的差异，BE有可能出问题。但是如果药物释放是靠大肠细菌触发的，剂型和体外释放差异对体内大肠吸收应该影响不大。
制剂中的API在放置过程中会从盐转化为碱基，导致溶出度下降，如何控制。如果化合物存在两种晶型，储存过程中相互转换，制剂中能否不做关注？
高：
如果两个晶型溶出和稳定性没有区别，是可以不关注的。但必须确认两种晶型的相关性质是否真的相同或足够类似。
邱：
要了解盐转化机理和影响因素，可以通过控制制剂微环境来控制，如酸碱性等。
现场嘉宾：
应回到盐的筛选，选择更稳定的盐。如果API总是混晶，因晶型可能对溶解度有影响，可通过对不同晶型比例的API与纯晶型API进行BE来设定一个限度。FDA在80年代对晶型控制不够重视，这个时期批准的原研药品，晶型可能是不稳定的，储存过程中会发生变化，开发仿制药时需特别关注，原研批间会存在差异。
直接压片的片剂，两个规格，放置大规格溶出度2个月会下降，后续不再下降。另一个规格无下降，如何解释这种现象？
邱：
先确定高规格API或辅料在加工过程中是否有晶型转变，其次是否发生粒度变化。如聚集降低表面积。另外要确定低规格是真的没下降，还是因为漏槽条件增加，把下降的现象掩盖了。一种简单的颁发是加多个低规格片剂做高规格等剂量的溶出试验。再与高规格片剂结果做比较。
溶出条件符合漏槽条件，规格越大，溶出速度越慢，是为什么？
吕：
是溶解度的问题，纯API漏槽条件和加入辅料后的漏槽条件是有差别的，需要比较。
邱：
漏槽条件取决于固有溶出速率IDR，用1/3来算不能完全反应，溶出下降与规格有关，还是应该关注下降的原因，究竟是晶型变化还是赋形剂变化，崩解的变化。
张：
要考虑可溶性水溶性辅料，及有増溶性辅料的影响。
原研制剂在常温放置过程中溶出会下降，FDA会要求原研公司提供溶出下降前后的BE数据吗？
邱：
即使下降前后F2已经不合格，但原研在申报时一定有提交数据，说明变化前后对生物利用度或临床效果是无影响的。制定上市质量指标时，会考虑到该情况，预留空间，一定会符合标准。
邱：
视市场竞争产品和病人的接受程度来设计。当然还要同时考虑制剂和工艺的设计因素。
陈：
除此，FDA要求仿制药片剂形状尺寸与原研相似，原研片可能设计成工艺难度较大，难以仿制的性状，设置障碍。
邱：
微片胶囊比微丸特别是挤出滚圆胶囊在工艺和尺寸恒定性上，如包衣和均匀度是有一定优势的。
现场嘉宾：
微片的开发，普罗帕酮，试了10种工艺，只有微片能够达到原研的释放特征。可以掰开，分剂量，服用灵活。微丸片较骨架片溶出更均匀，可能BE效果更好。
阿斯利康的奥美拉唑微丸压片究竟比微丸胶囊好在哪里。这种工艺难度的大幅增加，是为了临床需求还是为防止对手进入？
邱：
片剂比胶囊会小一些，顺应性高是其中因素之一。
陈：
微丸压片小丸不能破碎，因此提高仿制门槛。由胶囊设计改成口崩片可以延长产品的生命周期。
吕：
微丸压片很大的应用，欧洲已在婴儿药使用，解决吞咽问题，便于分剂量。
