Immunity | 郑州大学张毅团队表明肿瘤内CD8+ T细胞铁死亡受到PD-1信号限制磷脂磷酸酶1的调控

硕博一线 · 公众号 · · 2024-08-29 23:24

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编者按

肿瘤微环境(TME)促进免疫细胞的代谢重编程和功能障碍。

2024年8月28日，郑州大学张毅团队在 Immunity （IF=25.5） 在线发表题为 “ PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis ” 的研究论文， 该研究表明PD-1信号限制磷脂磷酸酶1的表达，促进肿瘤内CD8+ T细胞铁死亡。

在这里，作者研究了TME对CD8 ⁺ T细胞磷脂代谢的影响。在肺癌中，肿瘤内 CD8 ⁺ T 细胞中的磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)低于循环 CD8 ⁺ T 细胞。肿瘤内 CD8 ⁺ T 细胞的磷脂磷酸酶1 (PLPP1)表达降低，该酶催化PE和PC的合成。 T细胞特异性缺失 Plpp1 会损害抗肿瘤免疫，促进铁死亡引起的T细胞死亡。TME中的不饱和脂肪酸刺激 Plpp1 ^-/- CD8 ⁺ T 细胞的铁死亡。机制上， CD8 ⁺ T T细胞中的程序性死亡-1 (PD-1)信号传导诱导GATA1结合到启动子区域 Plpp1 ，从而抑制 Plpp1 的表达。 PD-1阻断可增加Plpp1表达，恢复 CD8 ⁺ T 细胞抗肿瘤功能，但不能挽救 Plpp1 ^-/- 功能障碍 CD8 ⁺ T细胞。因此，PD-1信号调节 CD8 ⁺ T 细胞的磷脂代谢，对免疫治疗具有治疗意义。

新陈代谢在对癌症的免疫反应中起着至关重要的作用。肿瘤中葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的变化影响免疫细胞的抗肿瘤活性，促进肿瘤进展。脂质代谢调节信号转导，为细胞提供能量，脂质介质可以调节免疫反应的各个方面。CD8 ⁺ T细胞在肿瘤抗原刺激下的活化、增殖和细胞因子的分泌与脂质代谢密切相关。此外，胆固醇酯化和脂肪酸氧化调节 CD8 ⁺ T 细胞的细胞毒性和存活。如心磷脂(cardiolipin, CL)维持线粒体膜功能，维持 CD8 ⁺ T 细胞免疫和酮体，脂肪酸氧化的代谢产物，增强 CD8 ⁺ T 细胞的抗肿瘤功能。

肿瘤微环境是一个复杂的、无序的代谢环境。TME中CD8 ⁺ T细胞表现为脂质代谢异常。CD8 ⁺ T细胞的衰竭特征，如增殖和功能低下，会因脂质代谢异常而加重。此外，TME中的脂质，如胆固醇和长链脂肪酸，诱导CD8 ⁺ T细胞衰竭，抑制抗肿瘤反应。 此外，浸润TME的CD8 ⁺ T细胞高度表达CD36，将脂肪酸转运到T细胞中，损害T细胞的抗肿瘤功能。

机理模式图（图源自 Immunity ）

磷脂是许多细胞类型中最丰富的代谢物，在免疫反应中起重要作用。磷脂酰乙醇胺(PE)在T滤泡辅助细胞的分化中起关键作用。 同样，鞘磷脂在保存肿瘤内自然杀伤细胞的抗肿瘤功能方面被证明是至关重要的。 磷脂酰胆碱(PC)维持双重作用:抑制辅助性T (Th)17分化，同时通过缓解内质网应激和氧化应激来增强调节性T细胞(Tregs)分化。

在该研究中，研究人员旨在调节磷脂代谢对TME中CD8 ⁺ T细胞抗肿瘤功能的影响。通过质谱分析发现，由磷脂磷酸酶1 (PLPP1)调节的磷脂代谢在肿瘤内CD8 ⁺ T细胞中受损。该研究评估了 CD8 ⁺ T 细胞中PLPP1表达与抗肿瘤活性之间的关系，发现 CD8 ⁺ T 细胞中PD-1信号的激活抑制了PLPP1的表达。总之，该研究发现肿瘤内 CD8 ⁺ T细胞由于PD-1表达下游的PLPP1表达减少而表现出异常的磷脂合成;这些变化是由于磷脂代谢影响T细胞功能和抗肿瘤免疫，增加PLPP1的表达可能为治疗癌症提供了一种治疗途径。

参考消息：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00376-5

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