临研人必读 | 考虑多个毒性等级或多个毒性类型的I期剂量探索设计：MT-BOIN

在I期剂量探索肿瘤临床试验中，我们的主要目的是去找到人体对研究药物的最大耐受剂量（MTD）或者最佳生物剂量（OBD，适用于分子靶向治疗和免疫治疗的药物），为II期给药推荐剂量提供理论依据。为了达到这个目的，我们一贯的做法是，根据当前剂量水平入组的受试者例数及出现剂量限制性毒性（DLT）的受试者例数（或者是出现剂量限制性毒性受试者的发生率），结合方案中给定的剂量探索设计方法及其剂量增减规则（比如传统3+3设计、BOIN设计、mTPI设计、Keyboard设计、CRM设计等），在已设定好的剂量水平中寻找最大耐受剂量或最佳生物剂量。

这里出现了两个“受试者例数”：

在计算剂量限制性毒性受试者例数时，有两个值的注意的条件：

基于上述两个应用条件，我们就会有如下思考：

我们都知道，在临床试验中，根据NCI-CTCAE把毒性事件分为5个等级，如果用二分类终点汇总5个等级的毒性事件，就会失去很多信息。尤其在分子靶向治疗和免疫治疗中，毒性事件发生的等级常常比较低，这时在剂量探索中关注低等级毒性事件显得尤为重要。除此之外，把不同种类的毒性事件归为一类也会失去很多信息。很多时候，关注不同种类毒性事件对准确探索MTD也是尤为重要的。

在考虑多个毒性等级或者不同毒性类型的I期剂量探索临床试验中，很多学者提出了不同的设计方法。如Bekele和Thall提出将多个不同类型毒性事件的毒性等级通过加权求和，构建了TTB（Total Toxicity Burden）指标去探索MTD；Yuan等人利用quasi-CRM法探索MTD；Ezzalfnai等人通过构建TTP（Total Toxicity Profile）指标来探索MTD；Mu等人提出的gBOIN设计。但这些设计将多个毒性等级或多个毒性类型通过各种统计方法最终归为单个指标，从而失去了毒性事件的原始等级，这样也会损失大量的信息。

Lee等人为了在探索MTD时充分考虑毒性事件的原始等级，提出了MC-CRM设计。但该设计是基于CRM设计框架，因此其需要构建复杂的模型，且对计算机水平要求比较高。

该设计是由美国MD Anderson癌症中心的Ruitao Liu教授在2018年发表在《The International Biometric Society》上的一种方法，主要用来解决考虑多个毒性等级或毒性类型时的I期剂量探索临床试验。

MT-BOIN设计的原理：

将多个毒性等级或毒性类型下的剂量探索问题转化为贝叶斯决策问题，通过最小化做出错误决策的最大联合概率，找到剂量增减的边界值，然后根据对应的增减规则进行剂量探索。最后采用保序回归确定MTD。

MT-BOIN设计的类型：

Ruitao Liu教授在文章中提到了三种MT-BOIN设计的毒性类型，分别如下：

第一种：重要性相等的毒性结果。比如在探索MTD时需要同时考虑某药物对多个器官的毒性影响，假定有两个毒性结果Y1（表示该药物对于肝脏的毒性）和Y2（表示该药物对其他器官的毒性），此时我们要同等地看着这两个毒性结果Y1和Y2。

第二种：重要性不相等的毒性结果。在一些剂量探索试验中，人们关注的毒性结果的重要程度可能不尽相同。比如毒性结果Y1（表示与研究药物相关的死亡）是我们最关心的，而毒性结果Y2（除死亡之外其他与研究药物相关的毒性事件）是次要关心的。此时Y1和Y2就是重要性不相等的毒性结果。在这种情况下，剂量增减的决定主要基于主要毒性结果，只有在主要毒性结果很好被控制的前提下，才去考虑次要毒性结果。

第三种：嵌套的毒性结果。比如某试验基于NCI-CTCAE定义了两个毒性结果Y1和Y2，Y1定义为毒性等级≥4级的毒性事件，Y2定义为毒性等级≥3级的毒性事件。此时Y1和Y2称为嵌套的毒性类型。

MT-BOIN设计操作步骤：

第一步：根据方案中规定的需要考虑的多个毒性等级或毒性类型，以及设定的目标毒性概率值，计算出剂量增减的决定规则表 ，如图1所示：

图1  毒性终点为Y1（目标毒性概率为 φ ₁ =0.1）和Y2（目标毒性概率为 φ ₂