文章来源：https://www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/
原标题：The Cause of Depression Is Probably Not What You Think
心榜编译，译文如有讹误，欢迎大家斧正。内容仅代表作者观点。
人们常常以为自己知道慢性抑郁症的病因。
调查显示：
超过 80% 的公众将抑郁症归咎于大脑中的“化学失衡”。这一观点在流行心理学中广为流传，并在研究论文和医学教科书中被引用。
《聆听百忧解》是一本描述用药物治疗抑郁症以纠正这种不平衡的书，该书连续数月位居《纽约时报》畅销书排行榜。书中提到，大脑“化学失衡”的物质是血清素，这是一种具有传说中的“感觉良好”效果的重要神经递质。血清素有助于调节大脑中的系统，控制从体温和睡眠到性欲和饥饿等等机能。
几十年来，它也被吹捧为抗击抑郁症的MVP药物 。广泛使用的处方药如百忧解（氟西汀），就是旨在通过提高血清素水平来治疗慢性抑郁症。
然而，抑郁症的病因远不止血清素缺乏。
临床研究一再得出结论，血清素在抑郁症中的作用被夸大了。事实上，尽管百忧解似乎给许多患者带来了缓解，但化学失衡理论的整个前提可能都是错误的。
7 月份发表在《分子精神病学》杂志上的一篇文章是血清素假说（至少是最简单的假说）最新的、或许也是最响亮的丧钟。由乔安娜·蒙克里夫领导的国际科学家团队伦敦大学学院的研究人员筛选了来自六个研究领域的 361 篇论文，并仔细评估了其中的 17 篇。
他们
没有发现任何令人信服的证据表明血清素水平较低会导致抑郁症或与抑郁症有关。
抑郁症患者的血清素活性似乎并不一定低于非抑郁症患者。
研究人员在实验中人为地降低了志愿者的血清素水平，发现这并不会导致抑郁症。
基因研究似乎也排除了影响血清素水平的基因与抑郁症之间的任何联系，即使研究人员试图将压力视为可能的辅助因素。
Taylor Braund表示：“如果你仍然认为抑郁症只是血清素的化学失衡导致的，那么这确实很严重。”他是澳大利亚黑狗研究所的临床神经学家和博士后研究员，他没有参与这项新研究。（“黑狗”是温斯顿·丘吉尔对自己阴郁情绪的称呼，一些历史学家推测那是抑郁症。）
意识到缺乏血清素未必会导致抑郁症，科学家们开始思考到底是什么导致了抑郁症。有证据表明，这个问题可能没有简单的答案。事实上，这促使神经精神病学研究人员
重新思考抑郁症到底是什么
。
错误的治疗
对血清素在抑郁症中起到的作用的关注，始于对一种治疗结核病的药物的研究。
20 世纪 50 年代，医生开始给患者开异丙烟肼，这是一种针对肺结核分枝杆菌而开发的化合物。这种药物对治疗结核病感染并不是特别有效——但它确实给一些患者带来了意想不到的、令人愉快的副作用。临床精神病学家，耶鲁大学抑郁症研究项目主任Gerard Sanacora发现：“他们的肺功能和一切都没有好转，但他们的情绪趋于好转。”
研究人员对这一结果感到困惑，于是开始研究异丙烟肼及其相关药物在老鼠和兔子大脑中的作用。他们发现这些药物阻止动物身体吸收一种叫做胺的化合物，其中包括血清素，这是一种在大脑神经细胞之间传递信息的化学物质。
几位杰出的心理学家，其中包括已故临床医生亚历克·科彭和约瑟夫·希尔德克劳特，认为抑郁症可能是由大脑中长期缺乏血清素引起的。抑郁症的血清素假说为数十年的药物开发和神经科学研究提供了参考。
20 世纪 80 年代末，它导致了百忧解等选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 药物的问世。（这些药物通过减缓神经元对神经递质的吸收来提高血清素活性水平。）如今，血清素假说仍然是抑郁症患者在接受 SSRI 治疗时最常听到的解释。
但到了 20 世纪 90 年代中期，人们对血清素模型产生了怀疑。一些研究人员注意到，
SSRI 的效果往往达不到预期，并且与锂等老药相比，效果并没有显著改善。
“这些研究并没有真正站得住脚，”蒙克里夫说。
到 21 世纪初，很少有专家相信抑郁症完全是由血清素缺乏引起的，但没有人尝试对证据进行全面评估。
这最终促使蒙克里夫组织了一项这样的研究，“以便我们能够了解这一理论是否得到支持，”她说。
她和她的同事发现事实并非如此，但血清素假说仍然有支持者。去年 10 月——就在他们发表评论几个月后——一篇论文在网上发表，一位生物精神病学博士声称为血清素理论提供了具体的验证。然而，其他研究人员仍持怀疑态度，因为这项研究只调查了 17 名志愿者。蒙克里夫认为该结果在统计上不显著。
不同的化学失衡
尽管血清素水平似乎不是抑郁症的主要驱动因素，但临床试验显示，SSRI 比安慰剂更能起到改善的效果。但这种改善背后的机制仍不清楚。
“
仅仅因为阿司匹林可以缓解头痛，并不意味着身体缺乏阿司匹林就会导致头痛
，”耶鲁大学神经药理学家和精神病学系主任约翰·克里斯托表示，“全面了解 SSRI 如何产生临床变化仍是一项正在进行的工作。”
对于这种改善来源的猜测，催生了关于抑郁症起源的其他理论。
尽管名称中带有“选择性”，但有些 SSRI 会改变除血清素以外的其他化学物质的相对浓度。一些临床精神病学家认为，其他化合物之一可能是诱发或缓解抑郁症的真正力量。
例如，SSRI 会增加氨基酸色氨酸的循环水平，色氨酸是血清素的前体，有助于调节睡眠周期。在过去 15 年左右的时间里，这种化学物质已经成为预防抑郁症的有力候选药物。牛津大学临床精神病学家迈克尔·布朗宁表示：“色氨酸耗竭研究提供了相当好的证据。”
关于色氨酸数量消耗的研究发现，大约三分之二刚从抑郁发作中恢复过来的人在食用人工低色氨酸饮食后会复发。有抑郁症家族史的人似乎也容易因色氨酸耗竭而患上抑郁症。色氨酸还有一个副作用，就是提高大脑中的血清素水平。
最近的证据表明，色氨酸和血清素可能有助于调节肠道中生长的细菌和其他微生物，而这些微生物群发出的化学信号可能会影响情绪。虽然大脑和肠道之间的确切联系机制仍不太清楚，但这种联系似乎会影响大脑的发育。然而，由于迄今为止大多数色氨酸消耗研究规模都很小，这个问题还远未解决。
布朗宁表示，其他神经递质，如谷氨酸（在记忆形成中起着重要作用）和 GABA（抑制细胞相互发送信息）也可能与抑郁症有关。SSRI 可能通过调整大脑中这些化合物的含量来发挥作用。
蒙克里夫认为，
寻找导致抑郁症的其他化学失衡现象的根源，不过是对过往理论的重新包装，并没有开启真正新颖的研究方向。她表示：“我认为他们仍然认同血清素假说。”——即抗抑郁药可以通过逆转大脑中的某种化学异常来发挥作用。
与这些观点相反，她认为血清素对大脑的影响如此广泛，以至于我们可能难以将其直接的抗抑郁作用与我们暂时压倒焦虑和绝望情绪的其他情绪或感觉变化区分开来。
遗传答案
并非所有抑郁症理论都与神经递质缺乏有关。有些理论在基因层面寻找罪魁祸首。
2003 年，人类基因组的第一个大致完整的草图序列公布后，人们普遍认为这开启了医学的新纪元。此后的 20 年里，研究人员已经确定了一系列疾病的致病基因，其中约 200 个基因被认为与抑郁症风险相关，还有数百种基因被证实可能增加抑郁症风险。
然而，我们对遗传学的了解并不全面。克里斯塔尔指出，
对双胞胎的研究表明，遗传因素可能占抑郁症风险的 40%。但目前发现的基因似乎只能解释约 5%。
此外，仅仅拥有抑郁症基因并不一定意味着一个人会患上抑郁症。这些基因还需要通过某种方式被激活，无论是内部条件还是外部条件。
“让人们了解抑郁症的遗传性非常重要，”克里斯塔尔说，“而直到最近，人们才开始考虑心理和环境因素。”
密歇根大学神经科学家Srijan Sen表示：“人们有时会错误地区分环境因素和遗传因素，
对于大多数常见的症状而言，遗传和环境因素都起着关键作用。
”
Sen 的实验室通过绘制受试者的基因组图谱并仔细观察具有不同基因特征的个体如何应对环境变化来研究抑郁症的遗传基础，看看不同的基因变异是否会影响个体因应对某些类型的压力（例如睡眠不足、身体或情感虐待以及缺乏社交等）而患上抑郁症。
压力等环境因素有时也会导致基因组发生“表观遗传”变化，进而影响后续基因表达。例如，Sen 的实验室研究染色体末端的端粒的表观遗传变化，这种变化会影响细胞分裂。其他实验室则研究甲基化基团的化学标签变化，这种变化可以打开或关闭基因。表观遗传变化有时甚至可以代代相传。
Sen 表示：“
环境的影响与基因的影响一样具有生物学意义，只是来源不同。
”
对这些基因的研究也许有一天能帮助确定患者对哪种治疗方式反应最好。一些基因可能使个体更容易从认知行为疗法中获得更好的效果，而其他患者可能更适合使用 SSRI 或治疗性氯胺酮。然而，现在说哪种基因对哪种治疗有反应还为时过早。
神经连接的产物
一个人的基因差异可能使他们更容易患上抑郁症；同样，大脑神经线路和结构的差异也可能使他们容易患上抑郁症。许多研究表明，
个体之间在大脑神经元如何相互连接形成功能通路方面存在差异，而这些差异会影响心理健康水平。
在最近的一次会议演讲中，由德国法兰克福歌德大学精神病学研究员Jonathan Repple领导的团队描述了他们如何扫描急性抑郁症志愿者的大脑，并发现他们的大脑结构与非抑郁症对照组不同。
例如，抑郁症患者的大脑神经纤维“白质”内的连接较少。（但白质的多寡并不能用来来衡量心理健康状况，就像Repple指出的，你无法通过扫描某人的大脑来诊断抑郁症。）
抑郁症患者组接受六周治疗后，Repple的团队又进行了一轮脑部扫描。这一次，他们发现抑郁症患者大脑的神经连接水平总体上随着症状的减轻而提高。为了获得这种提高，患者接受何种治疗似乎并不重要，只要他们的情绪得到改善即可。
这种变化的一个可能解释是神经可塑性现象。“
神经可塑性意味着大脑实际上能够创建新的连接，改变其线路。
”雷普尔说。
如果抑郁症是由于大脑的互连太少或丢失了一些而发生的，那么利用神经可塑性效应来增加互连性，可能有助于改善一个人的情绪。
慢性炎症
然而，雷普尔警告说，他的团队观察到的这种影响还有另一种解释：抑郁症患者的大脑连接可能因炎症而受损。慢性炎症会阻碍身体的愈合能力，在神经组织中，它会逐渐破坏突触连接。这种连接的丧失被认为是导致情绪障碍的原因。
有充分的证据支持这一理论。德克萨斯大学奥斯汀分校的神经精神病学家查尔斯·内梅罗夫说，
当精神科医生评估患有狼疮和类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病的患者群体时，他们发现“这些人的抑郁症发病率都高于平均水平。”
当然，知道自己患有无法治愈的退行性疾病可能会导致患者产生抑郁情绪，但研究人员怀疑炎症本身也是一个因素。
医学研究人员发现，在某些患者中诱发炎症会引发抑郁症。
干扰素α有时用于治疗慢性丙型肝炎和其他疾病，它通过向免疫系统注入被称为细胞因子的蛋白质（促进从轻度肿胀到感染性休克等反应的分子）来引起全身的严重炎症反应。
炎症细胞因子的突然涌入会导致食欲不振、疲劳以及精神和身体活动减慢——所有这些都是重度抑郁症的症状。服用干扰素的患者经常报告突然感到抑郁，有时甚至非常严重。
如果被忽视的慢性炎症是导致许多人患上抑郁症的原因，那么研究人员仍然需要确定炎症的来源。自身免疫性疾病、细菌感染、高压力和某些病毒（包括导致新冠病毒的病毒）都可能引发持续的炎症反应。病毒性炎症可以直接延伸到大脑组织。想设计一种有效的抗炎治疗抑郁症的方法，需要了解这些原因中的哪些在起作用。
但
目前还不清楚单纯治疗炎症是否足以缓解抑郁症。
临床医生仍在试图分析是抑郁症导致炎症还是炎症导致抑郁症。“这是一种先有鸡还是先有蛋的现象。”内梅罗夫说。
伞理论
越来越多的科学家正在推动将“抑郁症”重新定义为一系列相关疾病的总称
，就像肿瘤学家现在认为“癌症”是指一大批不同但相似的恶性肿瘤一样。正如每种癌症都需要根据其起源进行预防或治疗一样，抑郁症的治疗也可能需要根据个人情况量身定制。
如果抑郁症有多种类型，那么它们虽然表现出相似的症状——例如疲劳、冷漠、食欲改变、自杀念头、失眠或睡眠过度——但它们可能是由完全不同的环境和生物因素组合引起的。
化学失衡、基因、大脑结构和炎症都可能在不同程度上发挥作用。
“
五年或十年后，我们将不再将抑郁症作为一个单一的事物来讨论。
”sen说。
为了有效治疗抑郁症，医学研究人员需要对抑郁症的产生方式有更细致的了解。
内梅罗夫预计，
有朝一日，治疗的黄金标准将不再只是一种治疗方法，而是一套诊断工具，可以确定治疗个体抑郁症的最佳方法，无论是认知行为疗法、生活方式改变、神经调节、避免遗传诱因、谈话疗法、药物治疗还是其中的某种组合。
这一预测可能会让一些医生和药物开发商感到失望，因为开出一刀切的解决方案要容易得多。
但克里斯塔尔说：“认识到抑郁症的真正复杂性，会让我们走上一条最终最有影响力的道路。”他说，过去，临床精神科医生就像探险家一样，在一个不知名的小岛上扎营，安顿下来，“然后我们发现了这片巨大的大陆。”
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