基于模块化和一锅立体选择性糖苷化策略全合成灵芝多糖十九糖重复单元
逆合成方面(图2),设想十九糖
1
由十五糖受体
6
和葡萄糖
5a
给体通过
【1 × 4 + 15】
俞氏糖苷化的方法同时构建四个连续的4,6-分支甘露糖糖苷键。十五糖受体
6
由五糖
PTFAI给体
9
,PVB双官能团四糖受体
8
和还原端六糖受体
7
通过模块化和汇聚式的【5+4+6】正交一锅糖苷化方法进行组装获得。还原端六糖
7
由甘露糖
10−12
和三糖受体
13
通过【1+1+1+3】
正交一锅糖苷化方法进行组装获得,三糖受体
13
由单糖
19−21
通过
MPF 试剂调控的 【1+1+1】
一锅糖苷化方法进行组装获得。PVB双官能团四糖受体
8
由单糖
14
、
15
和二糖受体
16
通过
MPF 试剂调控的 【1+1+2】
一锅糖苷化方法进行组装获得;二糖受体
16
由单糖
14
和
22
通过MPF 试剂调控的糖苷化方法获得。五糖
PTFAI 给体
9
由单糖
5b
、
17
和三糖
18
通过【1+1+3】
正交一锅糖苷化方法进行组装获得,三糖
18
由单糖
17
、
23
和
24
通过【1+1+1】正交一锅糖苷化方法进行组装获得。
图2. 逆合成分析图及单糖砌块结构(来源:
JACS
)
还原端六糖受体
7
及子结构6-mer (
2
)的合成(图3),这里采用基于预活化PVB为基础的一锅立体选择性糖苷化策略,使用Codee课题组首先提出的立体选择性糖苷化调控试剂MPF进行目标多糖的合成。具体来讲就是氨基葡萄糖PVB给体
19
在MPF的作用下与半乳糖PVB双官能团受体
20
进行第一步糖苷化反应构建第一根α糖苷键,紧接着加入催化剂活化半乳糖PVB离去基继续在MPF的作用下与葡萄糖受体
21
进行第二步糖苷化反应构建第二根α糖苷键,至此可完成基于预活化的【1+1+1】立体选择性糖苷化反应,以两步一锅86%的收率获得目标三糖
25
。目标三糖
25
进行官能团转化脱去Nap保护基,以77%收率获得三糖受体
13
。紧接着单糖PTFAI供体
10
、ABz双官能团受体
11
、PVB双官能团受体
13
和三糖受体
13
进行【1+1+1+3】的正交一锅反应以52%的收率获得六糖
26
,有趣的是分步进行【3+3】时会产生两种副产物I和II,当提高三糖受体
13
当量可以消除副产物I的影响,当体系分子筛从3A MS换为4A MS可以消除副产物II的影响。之后将六糖
26
的Lev保护基进行脱除,以96%的收率获得还原端六糖受体
7
。另一方面对六糖
26
进行脱除保护基处理以四步64%的收率获得子结构6-mer(
2
)。
图3. 还原端6糖受体和三个子结构6-mer(2)的合成路线(来源:
JACS
)
PVB双官能团四糖受体
8
及子结构4-mer (
3
)的合成(图4),这里仍然采用基于预活化PVB为基础的一锅立体选择性糖基化策略,首先氨基葡萄糖PVB给体
14
在MPF的作用下与甘露糖受体
22
进行立体选择性糖苷化反应构建α糖苷键(α/β=6/1),以84%收率获得二糖中间体
27
,之后对
27
进行脱Nap保护基处理,以73%收率获得二糖受体
16
(α