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昆明植物所肖国志课题组JACS:基于模块化和一锅立体选择性糖苷化策略全合成灵芝多糖十九糖重复单元

CBG资讯  · 公众号  ·  · 2024-06-14 14:15

正文



导语

灵芝( Ganoderma )是我国著名的药用真菌,已有2000多年的药用历史,药用价值高。赤芝( Ganoderma lucidum )和紫芝( Ganoderma sinense )的干燥子实体被2020年版的《中国药典》规定为灵芝的正品。多糖成分是灵芝的主要活性成分之一,具有抗肿瘤、抗炎、镇痛、免疫调节、抗氧化、抗辐射、抗疲劳、抗糖尿病和蘑菇毒解毒等多种药理活性。值得一提的是,自2010年起,灵芝多糖片就被国家食品药品监督管理局批准用于造血系统损伤和白细胞减少的辅助治疗药物。然而,在化学合成中,如何高效制备长的、分支的和复杂的灵芝多糖依然是一个挑战性的问题。


近日, 中国科学院昆明植物研究所肖国志研究员课题组 以糖基邻1-苯基烯基苯甲酸酯(PVB)为基础,采用一锅立体选择性糖苷化策略,模块化合成了具有多种生物活性的灵芝多糖GSPB70-S十九糖,不仅加快了碳水化合物的合成速度,而且减少了化学浪费,避免了基于硫苷的一锅糖苷化反应所潜在的问题。该合成路线具有以下特点:(1) 通过基于预活化的 N -甲基- N -苯基甲酰胺试剂调控的一锅糖苷化反应策略,高立体选择性的构建了多根1,2-顺式糖苷键,包括3根α-D-GlcpNAc糖苷键和1根α-D-Gal糖苷键; (2) 通过糖基 N -苯基三氟乙酰亚胺酯、糖基邻炔基苯甲酸酯和自主发展的糖基邻(1-苯基乙烯基)苯甲酸酯的策略性组合,实现了正交一锅法组装多种线性和分支寡糖片段; (3) 通过【1 × 4 + 15】俞氏糖苷化反应实现了高效组装目标分子19糖。此外,还制备了4-mer (3) 、5-mer (4) 和6-mer (2) 子结构(图1),用于构效关系的生物学研究。相关成果发表在 Journal of the American Chemical Society (DOI: 10.1021/jacs.4c05188)。


图1. GSPB70-S 19糖及其三个子结构的分子结构示意图(来源: JACS



前沿科研成果


基于模块化和一锅立体选择性糖苷化策略全合成灵芝多糖十九糖重复单元


逆合成方面(图2),设想十九糖 1 由十五糖受体 6 和葡萄糖 5a 给体通过 【1 × 4 + 15】 俞氏糖苷化的方法同时构建四个连续的4,6-分支甘露糖糖苷键。十五糖受体 6 由五糖 PTFAI给体 9 ,PVB双官能团四糖受体 8 和还原端六糖受体 7 通过模块化和汇聚式的【5+4+6】正交一锅糖苷化方法进行组装获得。还原端六糖 7 由甘露糖 10−12 和三糖受体 13 通过【1+1+1+3】 正交一锅糖苷化方法进行组装获得,三糖受体 13 由单糖 19−21 通过 MPF 试剂调控的 【1+1+1】 一锅糖苷化方法进行组装获得。PVB双官能团四糖受体 8 由单糖 14 15 和二糖受体 16 通过 MPF 试剂调控的 【1+1+2】 一锅糖苷化方法进行组装获得;二糖受体 16 由单糖 14 22 通过MPF 试剂调控的糖苷化方法获得。五糖 PTFAI 给体 9 由单糖 5b 17 和三糖 18 通过【1+1+3】 正交一锅糖苷化方法进行组装获得,三糖 18 由单糖 17 23 24 通过【1+1+1】正交一锅糖苷化方法进行组装获得。


图2. 逆合成分析图及单糖砌块结构(来源: JACS


还原端六糖受体 7 及子结构6-mer ( 2 )的合成(图3),这里采用基于预活化PVB为基础的一锅立体选择性糖苷化策略,使用Codee课题组首先提出的立体选择性糖苷化调控试剂MPF进行目标多糖的合成。具体来讲就是氨基葡萄糖PVB给体 19 在MPF的作用下与半乳糖PVB双官能团受体 20 进行第一步糖苷化反应构建第一根α糖苷键,紧接着加入催化剂活化半乳糖PVB离去基继续在MPF的作用下与葡萄糖受体 21 进行第二步糖苷化反应构建第二根α糖苷键,至此可完成基于预活化的【1+1+1】立体选择性糖苷化反应,以两步一锅86%的收率获得目标三糖 25 。目标三糖 25 进行官能团转化脱去Nap保护基,以77%收率获得三糖受体 13 。紧接着单糖PTFAI供体 10 、ABz双官能团受体 11 、PVB双官能团受体 13 和三糖受体 13 进行【1+1+1+3】的正交一锅反应以52%的收率获得六糖 26 ,有趣的是分步进行【3+3】时会产生两种副产物I和II,当提高三糖受体 13 当量可以消除副产物I的影响,当体系分子筛从3A MS换为4A MS可以消除副产物II的影响。之后将六糖 26 的Lev保护基进行脱除,以96%的收率获得还原端六糖受体 7 。另一方面对六糖 26 进行脱除保护基处理以四步64%的收率获得子结构6-mer( 2 )。


图3. 还原端6糖受体和三个子结构6-mer(2)的合成路线(来源: JACS


PVB双官能团四糖受体 8 及子结构4-mer ( 3 )的合成(图4),这里仍然采用基于预活化PVB为基础的一锅立体选择性糖基化策略,首先氨基葡萄糖PVB给体 14 在MPF的作用下与甘露糖受体 22 进行立体选择性糖苷化反应构建α糖苷键(α/β=6/1),以84%收率获得二糖中间体 27 ,之后对 27 进行脱Nap保护基处理,以73%收率获得二糖受体 16 (α







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