专栏名称: ioncology

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ASH华之采丨王华锋教授团队4项研究闪耀国际，聚焦MDS新疗法和AML前沿探索

ioncology · 公众号 · · 2024-12-09 18:30

正文

编者按

第66届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈盛大召开。作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，汇集了最前沿的研究进展及最新的药物研发数据，展示全球血液学领域的最高学术水平。在本届大会上， 浙江大学医学院附属第一医院王华锋教授团队 有4项研究入选ASH年会展示及报告，涵盖骨髓增生异常综合征（MDS）的新治疗和急性髓系白血病（AML）的机制探索、潜在治疗方向及预后影响。为让大家更好了解这些研究成果，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀王华锋教授详细介绍研究内容并进行精彩点评。

研究1

新型BCL-2抑制剂Lisaftoclax（APG-2575）联合阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征（MDS）

Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor, in Combination with Azacitidine in Treatment of Patients with Myelodysplastic Syndrome (MDS)（摘要号：3202）

报告时间：

2024年12月8日，星期日，下午18:00-20:00（美国西部时间）

2024年12月9日，星期一，上午10:00-12:00（北京时间）

第一作者： 王华锋

通讯作者： 金洁

研究背景及目的

MDS是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病转化。去甲基化药物（HMA，如阿扎胞苷、地西他滨）仍然是高危MDS的标准治疗，但临床疗效欠佳。而HMA治疗失败/耐药的MDS患者，预后很差，这些高危MDS患者亟需新的治疗方案。

临床前数据显示，新型BCL-2抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）与阿扎胞苷联合可协同诱导急性髓系白血病（AML）和MDS肿瘤细胞的凋亡。此次会议报告的是一项Ib/II期临床试验的安全性和有效性随访数据，重点评估APG-2575（Lisaftoclax）联合阿扎胞苷治疗成人MDS患者的疗效。

研究方法

研究纳入高危MDS患者（IPSS-R评分> 3.5；骨髓原始细胞>5%），包括初治（TN）和复发/难治性（R/R）MDS患者。APG-2575（Lisaftoclax）使用指定剂量（400 mg, 600 mg或800 mg），每天一次，第1天至第14天使用；在第1天至第7天联合使用阿扎胞苷(75 mg/m2/天)，每28天为一个治疗周期。在第一个治疗周期中，APG-2575（Lisaftoclax）采用每日剂量递增方案以预防肿瘤溶解综合征(TLS)。该研究的主要目的是评估此联合疗法治疗MDS患者的有效性和安全性，并确定APG-2575（Lisaftoclax）的推荐III期剂量。根据2006年国际工作组（IWG）标准评估完全缓解（CR）和骨髓完全缓解率（mCR)。

研究结果

截至2024年7月1日，共有49例患者入组：8例为R/R MDS（APG-2575[Lisaftoclax] 600 mg [n=5]和800 mg [n=3]），41例为TN MDS（APG-2575 [Lisaftoclax] 400 mg [n=16]、600 mg [n=23]和800 mg [n=2]）。中位（范围）年龄为66（22～83）岁，55.1%的患者为男性。IPSS-R风险分级为中危（12/49[24.5%]）、高危（24/49[49.0%]）和极高危（13/49[26.5%]）。39例有基因突变谱数据的患者中，9例（23.1%）有TP53突变；11例（28.2%）有TET2突变；10例（25.6%）有ASXL1突变；10例（25.6%）有RUNX1突变。基线时，70.8%的患者报告了≥3级贫血；54.2%报告了≥3级中性粒细胞减少；45.8%报告了≥3级血小板减少症。

4例（8.2%）患者曾因不良事件引起APG-2575（Lisaftoclax）减量。60天死亡率和TLS发生率均为0。在8例R/R MDS患者中，中位治疗时间（DOT）为3.2（1.2～9.4）个月。总反应率（ORR = CR[12.5%] +mCR[62.5%]）为75.0%（95%CI：34.9～96.8）。在40例可评估疗效的TN MDS患者中，中位DOT为4.5（0.5～12.1）个月；根据IWG 2006标准，ORR为77.5%（95%CI：61.5～89.2），CR率为25.0%。此外，23例接受APG-2575（Lisaftoclax）600 mg联合阿扎胞苷治疗的TN MDS患者中，ORR和CR率分别为73.9%和30.4%；由于这些患者的中位治疗时间相对较长（6.01个月），我们根据IWG 2023标准进行了进一步分析，复合CR率（CR2023 = CR [52.2%] + CRL[17.4%]）为69.6%，中位达到CR时间（范围）为2.84（1.1～8.7）个月。中位无进展生存期和中位总生存期均未达到。

所有接受APG-2575（Lisaftoclax）联合阿扎胞苷治疗的患者均报告了治疗中出现的不良事件(TEAEs)，其中93.8%为≥3级不良事件，35.4%为严重不良事件。常见的≥3级非血液学TEAEs（发生率≥10%）包括肺炎（24.4%）和低钾血症（10.2%）。常见的≥3级血液学TEAEs包括白细胞计数减少（75.5%）、中性粒细胞减少（69.4%）、血小板减少（65.3%）、贫血（24.5%）和发热性中性粒细胞减少（18.4%）。46.9%的患者报告≥3级感染，其中26.5%与治疗相关。11例（22.4%）患者发生了因不良事件导致的周期间治疗延迟，中位延迟时间(范围)为12（1～63）天。

共有95.9%的患者报告了与治疗相关的不良事件（TRAEs），其中87.8%为≥3级不良事件，28.6%为严重不良事件。常见的≥3级血液学TRAEs包括白细胞计数减少（71.4%）、中性粒细胞减少（65.3%）、血小板减少（65.3%）、贫血（20.4%）和发热性中性粒细胞减少（12.2%）。

研究结论

以上临床数据表明，APG-2575（Lisaftoclax）联合阿扎胞苷在高危TN或R/R MDS患者治疗中具有重要作用。该联合治疗呈现良好的有效性和耐受性，60天死亡率为0，需要APG-2575（Lisaftoclax）减量的患者少，感染率低，支持该联合治疗在高风险MDS患者中的进一步临床开发。

王华锋教授点评

多年来，在高危MDS的治疗领域一直缺乏重大进展，HMA作为当前的标准治疗，其疗效仍不够令人满意。尽管尝试了多种治疗方法，但因MDS患者年龄偏大、骨髓功能差、合并症多，治疗过程中的安全性问题已成为最为棘手的挑战。为此，本研究探讨了新型BCL-2抑制剂Lisaftoclax联合阿扎胞苷治疗MDS，结果显示该联合疗法不仅有效性高，而且安全性好、骨髓抑制轻，尤其是治疗相关感染发生率低、程度较轻，早期死亡率为0，为这类难治患者的治疗提供了有效解决方案。我认为这种联合疗法有望改变MDS的标准治疗，使更多MDS患者受益，延长生存期。

研究2

整合空间转录组、单细胞测序以及组织病理学揭示AML患者骨髓异质性

Integrating Spatial Transcriptome, Single-Cell Sequencing and Histopathology Reveals Bone Marrow Spatial Heterogenous in AML patients（摘要号：2215）

报告时间：

2024年12月7日，星期六，下午5:30至7:30（美国西部时间）

2024年12月8日，星期日，上午9:30至11:30（北京时间）

第一作者： 林祥杰

通讯作者： 金洁、王华锋、裴唯珂

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液恶性肿瘤，预后较差，主要原因在于患者对一线化疗产生耐药性以及缓解期患者复发率较高。这凸显了传统化疗在治愈大多数AML患者方面的局限性。空间转录组（ST）技术已成为研究空间基因表达和细胞间相互作用模式的有力工具，然而，将其应用于富含钙的组织（如骨髓）一直存在挑战。在本研究中，我们首次引入了一种新颖的骨髓组织石蜡包埋和脱钙方法，该方法与Visium载玻片完全兼容。

为了验证该方法，我们收集了AML患者的骨髓组织，并进行了空间转录组测序和单细胞RNA测序。我们在AML-b8和AML-b9位点分别获得了5364±2049和4892±2096个唯一分子标识符（UMI），显著高于已发表的骨髓研究数据，与软组织研究的数据相当。这表明我们的方法克服了从富含钙的组织中收集空间转录组数据的局限性。利用标记基因，我们准确绘制了骨髓中巨核细胞（MKs）和骨小梁的空间分布，并通过苏木精-伊红（HE）染色进行了验证。我们首次整合了空间转录组数据、单细胞测序和组织学分析，为AML患者的骨髓提供了全面的表征。在确认每个位点的细胞类型后，我们展示了AML患者骨髓组织的图谱，这些图谱既可以提供空间信息，也可以显示基因表达水平。

此外，由于保留了组织结构，我们发现与骨髓涂片和流式细胞术相比，空间转录组结果中的原始细胞比例更准确地反映了AML患者的肿瘤负荷。我们的分析区分了骨髓肿瘤细胞内的七个亚群，包括白血病干细胞（LSCs），这凸显了我们的方法在阐明AML患者LSCs分布和转录组特征方面的潜力。在空间转录组模型中，我们观察到基因表达水平与其到骨内膜生态位的距离之间存在显著相关性，如S100A8、S100A9、CYBB、CHMP3、PACS2、UNC93B1、CMKLR1和TFRC等基因。对肿瘤内枢纽的功能分析揭示了包括Toll样受体级联反应、凋亡过程等在内的关键通路，这些通路在骨髓样本中至关重要。总之，我们提出了一种开创性的骨髓空间转录组分析方法，为AML患者的骨髓特征提供了完整而详细的描述。这项工作为更深入地了解AML的病理生理机制铺平了道路，并可能为开发更有效的治疗策略提供指导。

王华锋教授点评

尽管单细胞测序（scRNA-seq）和免疫荧光技术已经明确了AML的骨髓微环境异质性，并提出了LSCs的关键作用，但在血液疾病中，骨髓的空间转录组分析仍然是一个巨大的挑战。我们提出了一种基于脱钙的骨髓空转新方法——SPOT-seq，可以在保证mRNA完整性的前提下提供AML患者骨髓的空间转录组图谱。SPOT-seq方法整合了空间转录组学、单细胞测序和组织病理学，同时观察到，更高比例的干细胞样肿瘤细胞亚群位于骨内膜龛附近，且骨内膜龛的距离与特定基因的表达呈正相关。我们的研究为进一步了解人类骨髓组织空间转录信息提供了一种非常可靠的方法。

研究3

早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病中的线粒体缺陷代谢特征

Metabolic Signature of Oxidative Phosphorylation Deficiency with Activated Nucleotide Biosynthesis in Early T-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia（摘要号：2748）

报告时间：

2024年12月8日，星期日，下午6:00至8:00（美国西部时间）

2024年12月9日，星期日，上午10:00至12:00（北京时间）

第一作者： 祝颖慧

通讯作者： 王华锋

早期T细胞前体急性淋巴母细胞白血病（ETP-ALL）是一种具有干细胞特性的高度侵袭性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）亚型。尽管其临床意义重大，但关于该亚型蛋白背景的全面研究仍然有限。在本研究中，我们对8例初诊为ETP-ALL的患者的骨髓样本进行了深入的4D蛋白组定量分析。为了进行比较，我们还纳入了年龄和性别匹配的T-ALL患者、AML患者和健康供体（HD）的样本（每组n=8），以描绘ETP-ALL独特的蛋白组学特征。

总共鉴定出8119个不同的蛋白质组，其中T-ALL与AML之间有1063种差异表达蛋白，而ETP-ALL与AML之间差异表达的蛋白数量较少（n=686），这反映了ETP-ALL的白血病细胞不成熟状态，类似于髓系祖细胞。值得注意的是，与AML和T-ALL相比，ETP-ALL在ATP合成与电子传递及氧化磷酸化（OxPhos）方面的调控具有独特性。通过k-means聚类分析，我们确定了六个表达簇，其中第4簇最为富集，特别与OxPhos相关。

ASH华之采丨王华锋教授团队4项研究闪耀国际，聚焦MDS新疗法和AML前沿探索

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