陈纪言教授解读：高血压患者对比索洛尔氨氯地平单片复方制剂治疗的依从性

编者按

目前，在全球范围内都存在高血压的知晓率、治疗率和控制率不佳难题。在血压达标的路上，需要着重考虑两方面因素：一是选择适合的降压药物，大多数患者需要使用 2 种或 2 种以上降压药物联合治疗才能有效控制血压。二是考虑患者能够接受服药的时间和剂量，即用药依从性。

作为目前唯一纳入我国医保目录的 β 受体阻滞剂（BB） + 二氢吡啶类钙离子拮抗剂（CCB）长效、创新单片复方制剂（SPC）药物，比索洛尔氨氯地平片也已在全球积累了逾十年的应用经验。在近期发布的著作《比索洛尔氨氯地平固定剂量复方制剂的 10 年经验》中，详尽展现了比索洛尔氨氯地平片的最新研究成果和临床实践经验。

特此，我们也将书籍精华内容一一呈现，以飨读者。本篇为该系列第 7 篇，由 广州省人民医院陈纪言教授 对在高血压患者中应用比索洛尔氨氯地平单片复方制剂治疗的依从性进行深入解读。

关于治疗方案依从性的测量方法，目前尚未达成共识。在实践中，多数研究采用了两种密切相关的衡量指标之一，即覆盖天数比例（Proportion of Days Covered, PDC）或药物占有率（Medical Possession Ratio, MPR）。可使用这些衡量指标的任意临界值（例如 PDC < 0.8）来定义低依从性。另外，药片计数是通过检查未服用的药片来计算服用的药片数量，通常在门诊访视时进行。表1提供了这些指标的定义 ^[1–3] 。

表 1. 测量药物治疗依从性的常用方法概述。

根据参考文献 ^[1-3] 中提供的信息汇编。

药物能够成功控制高血压患者 BP 需要满足两个条件：合适的降压药物处方和患者按医嘱服用这些药物 ^[3] 。降压药物不依从的发生率难以量化，并且可能因地区和文化而异 ^[4] ，不过，降压药物的治疗不依从很常见。该领域的一项专家综述认为，报告的降压药物依从性水平通常 < 50%，有趣的是，这与大多数国家中血压控制良好的高血压患者比例相似（另见本书第 3 章） ^[3] 。在一项系统综述中，来自亚洲 19 个发展中国家的 2,532,582 例高血压患者人群中有 48% 被描述为对降压药物治疗不依从 ^[5] 。

检测尿液和血清中药物及其代谢产物已在许多研究中用于客观定量高血压患者的不依从水平。其中一项研究显示，英国（41.6%）和捷克（31.5%）的不依从患者比例相当高 ^[6] 。使用该方法的另一项研究发现，英国 25% 的高血压患者对其降压药物治疗部分或完全不依从，BP 控制不佳的患者不依从率更高 ^[7] 。有趣的是，这项研究还根据处方中降压药物数量与患者血浆中检测到的药物数量的对比，比较了 BP 水平；每少服一种处方药物，血压平均增加 3/3 mmHg。另一项研究发现，多达约四分之一的难治性高血压患者实际上可能对其降压药物治疗部分或完全不依从 ^[8] 。此类患者的不依从模式较为复杂：英国一项针对难治性高血压患者的研究发现，总体不依从率为 40%，但在该人群中，26% 的患者对一种或多种（并非全部）降压药物不依从，而 14% 的患者未服用任何降压药物 ^[9] 。在该研究中，女性不依从的可能性是男性的 3 倍（图 1） ^[9] 。

图 1. 给药方案中降压药物数量对降压治疗不依从性的影响

CI：置信区间。

^a 高血压以外其他疾病的药物。

根据参考文献 ^[9] 中的数据绘制。

对不依从性的估计也可能因其测量方法而异。例如，一项针对美国老年人的研究发现，24% 的患者对降压治疗依从性低（定义为 PDC < 0.8），但当使用经验证的依从性测量工具（Krousel-Wood 用药依从性量表）时，依从性低的比例要高得多（39%） ^[10] 。对高血压患者研究的系统综述（在预印本时获取）发现，间接方法（如基于处方再配药）所得的不依从率估计为 25%，而直接方法（如血药浓度的测定）所得的不依从率估计为 44% ^[11] 。这些研究结果提出了一种可能性，即衡量依从性的测量标准（如 PDC）可能低估了降压治疗依从性低的问题。

对降压药物的不依从会有严重的临床后果，表 2 总结了该领域数项研究的发现 ^[12-19] 。与依从性较高相比，依从性较低与一系列不良临床结局相关，包括全因死亡、因缺血性心脏病死亡、突发心血管疾病或因心血管疾病或卒中住院以及认知功能损害。重要的是，在一些新诊断的高血压患者和年轻高血压患者的研究中观察到了这些相关性。

在这些研究中，对 16 项队列研究（共纳入 2,769,700 例高血压患者）进行的一项大型荟萃分析发现，心血管不良结局的风险随着对降压药物依从性的增加而降低；依从性每增加 20%，心血管事件风险降低 13% ^[12] 。另一项大型研究（表 2）表明，新诊断高血压患者的依从性水平与心血管不良结局风险之间密切相关 ^[18] 。图 2 总结了这项研究的重要结果；对降压治疗的依从性越好，心血管不良结局（全因和心血管死亡率以及突发脑血管疾病、高血压疾病 [高血压并发症] 和心衰 [但未见与缺血性心脏病的显著相关性]）的风险显著越低 ^[18] 。

表 2. 将对降压药物治疗依从性欠佳与临床结局相关联的研究概述。

CI：置信区间；CV：心血管；

CVD：心血管疾病；HF：心衰；HR：风险比；IHD：缺血性心脏病；RR：相对风险。

比较了较高与较低的依从性指标，更多细节参见来源文献。括号中的数字为 95% CI。

图 2. 新诊断高血压患者的降压治疗依从性与 10 年临床结局之间的相关性。

CI：置信区间。

临床结局为 ACM：全因死亡；CCVM：心脑血管死亡率（包括显示在类别右侧的结局）；CeVD：脑血管疾病；IHD：缺血性心脏病；HTN dis：高血压疾病；HF：心衰。依从性比值是基于高血压诊断后第一年内按处方配药的数量（依从性比值越高表示依从性越好）。

根据参考文献 ^[18] 中的数据绘制。

许多因素可导致降压治疗依从性较低的问题 ^[4] 。在一项系统综述中，患者对降压治疗依从性差的最常见原因是忘记服药，其次是压力/焦虑/抑郁、缺乏知识和副作用 ^[20] 。在欧洲两个国家进行的一项研究中，利尿剂治疗是不依从性的风险因素 ^[7] 。在发展中国家，使用传统疗法和贫困也与依从性低密切相关 ^[6,21] 。

患者对高血压及其后果的个人观念会影响治疗依从性，且这些观念在个体和地区之间存在很大差异 ^[22] 。举例来说，即使患者声称坚信一种降压药物的疗效，他们也可能由于错误地认为高血压是一种间断性疾病（或仅在压力大时才重要），或由于错误地担心对降压治疗成瘾或依赖，从而仅间断性地使用降压药物 ^[23,24] 。在管理高血压方面，自我效能感水平越高服药依从率越高 ^[12] 。健康教育是提高健康素养和了解高血压本质及危害的关键；然而，一项系统综述发现，患者教育可成功提高糖尿病患者的健康素养和治疗依从性，但对高血压患者来说则不然 ^[25] 。药师主导的社区干预 ^[26,27] 和社区医务人员参与的项目 ^[28] 已被证明是提高当地健康知识、依从性和 BP 控制率的宝贵资源。目前有大量的临床证据支持「移动医疗」或「远程医疗」的方法，即利用通迅技术（尤其是移动电话技术）为患者提供教育和提醒，以保持良好的高血压自我护理 ^[29,30] 。

复杂的药物治疗方案和多药联用的背景为很好地遵循治疗方案增加了难度，特别是对于有多种共病需要药物干预的老年患者。毫无疑问，复杂的治疗方案在很大程度上造成了对高血压和其他疾病的不依从性问题 ^[3-11] ，而难治性高血压患者可能需要复杂的降压治疗方案，其不依从水平较高 ^[8,9] 。例如，上文总结的一项研究发现，治疗方案中每增加一种降压药物，英国患者的治疗不依从性增加 85%，捷克患者增加 77% ^[7] 。来自英国的更多数据显示，每增加一种为管理难治性高血压而开具的降压药物，不依从的风险增加 2.9 倍，并且是仅次于女性性别的第二个不依从的预测因子（图 1） ^[9] 。来自埃及的一项研究发现，99% 的高血压患者对每日一次的治疗依从性良好，而仅 0.8% 的高血压患者对每日两次的治疗依从性良好 ^[31] 。

下一节总结了单片降压复方制剂在简化治疗方案、改善治疗依从性和促进高血压患者 BP 控制质量方面获益的临床证据。

在一项对比索洛尔氨氯地平复方片剂治疗高血压患者疗效的为期 6 个月的观察性、非干预性研究中，主要研究结局是治疗依从性。药片计数用于测量各项研究的治疗依从性 ^[32-34] 。对于每项研究，在研究开始前至少 4 周，高血压患者从之前的比索洛尔和氨氯地平的自由联合用药转换为复方片剂。

研究结束时，87～89% 的患者依从性被评定为「极好」（服用了 90% 处方片剂）或「良好」（服用了 76～90% 处方片剂）（图 3）。复方片剂的依从率无性别差异 ^[33] 。本研究的进一步分析探讨了重要共病对依从性的影响 ^[35] 。除高血压外，无论患者是否患有糖尿病、心血管疾病、或两者都有、或两者均无，99% 患者的依从性为「极好」或「良好」。

图 3. 三项为期 6 个月的观察性研究中比索洛尔氨氯地平复方片剂的依从性。

这些研究是在高血压患者中进行的非干预性队列研究，患者在≥4周前从比索洛尔和氨氯地平的联合用药转换为复方片剂。

依从性分类为「极好」= 90%；「良好」= 76～90%；「中等」= 51～75%；「差」=≤ 50%。为清晰起见，此处汇总了「中等」和「差」类别。

根据参考文献 ^[32-34] 中的数据绘制。

上述分析证实并扩展了早期系统综述/荟萃分析的结果。在一项荟萃分析中，单片复方制剂的用药依从性比自由联合用药高 14.9%，患者坚持单片复方制剂治疗的可能性增加了 1.8 倍 ^[36] 。一项对 12 项研究进行的荟萃分析发现，与自由联合用药相比，单片复方制剂的依从性有相似地改善（13%） ^[37] 。

上述分析的重点是使用单片复方制剂来提高治疗的依从性，而这反过来有可能改善 BP 控制。任何提高依从性的干预措施都有可能带来这种获益。例如，一项系统综述显示，尽管研究之间存在相当大的差异，但通过旨在提高治疗依从性的干预后，平均 BP 有中等但是显著改善，为 -2.7（95% 置信区间 [confidence interval, CI] -4.17 至 -1.26）和 -1.25（95% CI -1.72 至 -0.79）mmHg ^[38] 。在老年高血压患者中，对降压治疗方案依从性较低也与健康相关生活质量较低相关 ^[5] 。然而，上述两项荟萃分析发现，与依从性更好相关的 BP 控制改善趋势并不显著 ^[37,39] 。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：杨琤韵
项目审核：李淳